真菌感染的诊断与治疗(2006 宜昌).ppt
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参见附件(397KB)。
深部真菌感染的诊断与治疗
* 华中科技大学同济医院呼吸内科
* 刘辉国
真菌种类
* 念珠菌类
念珠菌属：白色、热带、克柔、平滑
隐球菌属：新型
* 曲菌类
曲霉菌属...
* 双相型真菌
组织胞浆属
* 毛霉目
毛霉菌属...
北京协和医院深部真菌感染菌种分类
真菌感染的特点
* "二高、二低、一快"
- 院内感染率高、死亡率高
- 临床诊断率低、实验室诊断率低
- 病情恶化快
高院内感染率
* 院内感染的--7.5%
* 肿瘤病人发病率--为8%
* 严重创伤、烧伤病人--高达16%
发病率和死亡率高
高死亡率
深部念珠菌感染--40%，(55%-70%)
白念珠菌----49%
热带念珠菌----44%
光滑念珠菌----44%
近平滑念珠菌----26%
侵袭性曲霉病可高达50%?100%。
临床和实验室诊断率低
* 约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断，并给予适当的抗真菌药物治疗。
* 约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养呈阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来。
病情恶化快
* 念珠菌血症患者在做出诊断后48小时内死亡率40%
* 患念珠菌血症两天以上患者死亡率78%
常见深部真菌感染分类
* 肺部感染
1、肺念珠菌感染
2、肺隐球菌感染
3、肺曲霉菌感染
(1)曲霉寄植(肺曲霉球)
(2)过敏(变应性支气管肺曲霉病)
(3)侵袭性肺曲霉菌病
* 血源性感染
1、肺念珠菌血症
2、肺曲霉菌血症
* 其它脏器感染
中枢神经系统、泌尿生殖系统等感染
肺念珠菌感染
现状
* 病原体：白色念珠菌为第一位，但有下降趋势；非白念珠菌增加(其中热带第一位，克柔、近平滑增加)
* 途径：内源性为主(正常菌群)
肺念珠菌感染
临床表现
* 支气管炎型：全身症状轻，咳嗽、粘痰、口咽部及支气管粘膜点状白膜、双肺罗音，肺纹增强
* 肺炎型：全身症状重，粘液胶冻或脓痰、双肺病变
* 过敏型：可有哮鸣音
肺念珠菌感染
疑诊
* 危险因素：长期广谱抗生素、激素、免疫抑制剂、接受放化疗患者出现肺部感染
* 原有肺部感染经抗生素治疗无效或好转后再恶化
* 胸片或CT肺部出现新的病变或两中下肺野呈弥漫性斑片影或园形块状影不能用细菌病毒性肺炎解释者
肺念珠菌感染
诊断依据
* 咳嗽、粘液样痰或胶冻样痰，粘稠可抽出长丝，偶带血丝
* 口咽部见点状白膜，肺部可有干湿罗音
* 胸片CT小片状或斑点状阴影，部分可融合
* 痰连续3次培养同一菌种念珠菌或直接镜检大量菌丝芽孢或下呼吸道(环甲膜穿刺或经纤支镜)培养阳性
气道分泌物中分离出念珠菌菌意义
* 念珠菌是人类口腔正常定植菌，正常人有20%-55%的分离率
* 痰中阳性提示定植
* 感染可能：
> 免疫功能缺陷，警惕口腔炎、食道炎甚至血症可能
> 有危险因素者
> 非白念珠菌阳性意义更大
> 经PSB或BALF定量培养意义更大
肺念珠菌感染
治疗
* 治疗原发病，去除诱因
* 加强支持疗法，提高机体免疫力
* 抗念珠菌药物使用
肺隐球菌病
现状
* 由新生隐球菌引起的亚急性或慢性感染
* 临床症状非常不典型
* 发病率有增加趋势
* 与基础疾病有关，但也可见于免疫力正常者
肺隐球菌病
特征
* 鸽粪是最重要的传染源
* 免疫功能与病情相关
> 正常者可仅有放射检查异常，易误诊
> 免疫低下者可全身播散，肺部为其它局部表现之一，甚至呼吸衰竭
肺隐球菌病
发病情况
* 免疫功能正常：年发病率0.4-0.6/10万
* 免疫功能损害：如AIDS发病率6-10%
* 高危人群
* AIDS患者
* 长期肾上腺皮质激素
* 器官移植
* 恶性肿瘤
* 糖尿病
* 结节病
* 慢性肺部疾病：如COPD
肺隐球菌病
临床表现
* 无症状：多见于免疫功能正常，影像学检查偶然发现
* 慢性型：隐匿起病，可表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、盗汗、乏力、咯血、或体重下降
* 急性型：多见于AIDS者，高热、气促、低氧血症，类似于PCP
肺隐球菌病
影像学表现
* 结节状或团块状：一半左右，可单个多个，可单侧双侧，常位于胸膜下，直径1-10厘米，多见于免疫功能正常者
* 肺实质浸润：可单侧或双侧，占20-40%，多见于AIDS者
* 空洞性病变：约20%，空洞内壁一般较光滑，呈局灶性空洞
* 胸腔积液：常伴胸膜下肺部结节
* 肺门淋巴结肿大，类似结核，但无钙化
* 间质性改变： 毛玻璃样或微小结节损害，类似粟粒型肺结核
肺隐球菌病
诊断
* 痰涂片或培养：阳性率较低
* 组织活检或培养：价值大
* 免疫学检查：检测隐球菌抗原
肺隐球菌病
治疗
* 药物治疗
> 免疫功能正常者
1、无症状：观察或氟康唑3-6月
2、轻中度：氟康唑6-12月
3、重度：按中枢神经系统感染原则处理
> 免疫功能低下者
如HIV可能需长期或终身治疗
* 手术治疗
不推荐常规使用，但多作为鉴别诊断用，术后应用药物治疗，否则易并发脑膜炎
侵袭性肺曲霉病--危险因素
* 外周血WBC<0.5X109/L,中性粒细胞减少或缺乏,持续>10天
* 体温>38或<36,且有下列情况
* 此前60天曾出现过持续10天以上中性粒细胞减少
* 此前30天曾接受或正在免疫抑制剂治疗
* 有侵袭性真菌感染史
* AIDS
* 存在移植物抗宿主病
* 持续糖皮质激素3周以上
* 严重慢性基础疾病
* 创伤、大手术、长期ICU、长时间机械通气、导管留置、全胃肠外营养、长期广谱抗生素
侵袭性肺曲霉病--临床特征
* 持续发热4天以上，积极抗生素治疗无效
* 咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难以及体征
* 影像学特征：部分出现
* 早期胸膜下单发或多发结节或斑片影
* 数天后出现晕轮征
* 10-15天后肺实变区周围坏死液化而出现新月征或空洞
* 微生物或组织病理检查
* 合格痰培养2次阳性
* 下呼吸道分泌物阳性
* 组织标本出现曲霉丝或培养阳性
侵袭性肺曲霉病--分级诊断
侵袭性肺曲霉病--治疗
* 敏感药物：伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素、卡泊芬静
* 疗程：至少达到肺部大部分病灶吸收、空洞闭合
念珠菌感染途径
% of Isolates by Species
No.No.
Region SitesIsolates CACG CP CTCKOther
Asia-Pacific 17 44173.510.28.4 3.9 3.20.8
Europe 40 77557.612.914.1 7.5 3.44.5
Latin America 18 56046.67.5 17.121.33.63.3
Canada8 62358.920.1 10.3 5.9 2.42.4
US 16768354.418.3 13.2 9.6 2.12.4
Total 250 6082 55.916.2 13.1 9.6 2.52.7
侵袭性念珠菌感染的危险因素
* 使用?3种抗生素
* 广谱抗生素使用?4 d
* 入住ICU?4 d
* 机械通气 >48小时
*APACHE II 评分>10
* 腹部手术
* 中心静脉插管
* 全胃肠外营养(TPN)
* 组织损伤或坏死
* 粒细胞减少
* 免疫抑制
* 化疗
* 放疗
* 癌症(尤其血液恶性肿瘤)
* 皮质类固醇使用
* 糖尿病
* 念珠菌定植 ?2 处
* 念珠菌尿(>105/ml)
可能疑及念珠菌感染的临床迹象
* 对可疑细菌感染抗菌治疗无效的发热
* 病原菌未能证实的长期发热
* 粒细胞减少患者的发热
* 鹅口疮
* 不典型的肺部浸润
* 原因不明的肝功能衰竭
* 脓毒血症或菌血症不典型的症状
* 干咳或哮喘
* 发热皮疹肌肉酸痛
* 不能解释的长时间低血压(收缩压<80mmH2g且2>h)并且对扩容复苏无反应。
早期经验性治疗的概念
* 对有高危因素，并根据其临床症状和体征，高度怀疑为真菌感染的患者，在未获得血或其他标本培养结果之前，即开始进行抗真菌感染治疗
早期经验性治疗的意义
* 念珠菌培养困难
* 考虑到危重患者的真菌感染死亡率很高，等待确诊而延误治疗，常导致患者病情明显加重。
* 当临床提示可能或可疑念珠菌感染，特别是抗细菌治疗无效时，即开始早期经验性使用安全性良好的抗真菌药物治疗
关于预防治疗和经验性治疗
* 大多数专家不提倡预防性用药的提法，理由：价格，副作用，诱发耐药，对死亡率的影响
* 预防性用药：无证据支持，为预防感染而使用药物
* 经验性用药：有高危因素，根据临床经验判断有可能出现真菌感染而应用药物
预防性应用抗真菌药物的情况
* 骨髓移植：使用氟康唑能降低器官播散性深部真菌感染的发生率，总死亡率降低
* Goodman JL,et al,N Engl J Med,1992;326:845-51
* Slavin MA,et al,J Infect Dis 1995;171:1545-52
而伊曲康唑预防真菌感染没有明显改善，不能降低死亡率
* Boogaerts MA,et al,Mycoses,1989;32(suppl1):102-8
* Thunnissen PL et al,Neth J Med 1991；39：84-91
预防性应用抗真菌药物的情况
* 对于有高危发生真菌感染的肝移植病人，应考虑给予氟康唑预防性系统治疗(手术之前或之后)
* Collins LA,et al,J Infect Dis,1994;170:644-52
* 所有肺和心肺移植接受者，在移植手术之后都应接受氟康唑预防至少10-14天，以保护支气管和气管-支气管
* 若在肺移植后经常发生曲霉菌感染的医疗单位，可在手术之后的头10-14天使用具有抗曲霉菌活性的抗真菌药物
抗真菌药物
* 多烯类
1、两性霉素B：多数致病菌，但不包括放线菌和土曲菌
2、两性霉素B脂质体
3、两性霉素B脂质复合物
4、两性霉素B脂质分散体
抗真菌药物
三唑类
- 二代
- Fluconazole 氟康唑：对多数念珠菌和新生隐球菌有效，对光滑和克柔差，其它无效
- Itraconazole 伊曲康唑：增加对曲霉菌有效，对毛霉菌无效
- 三代
- Voriconazole 伏立康唑：包括光滑和克柔的念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌有效
抗真菌药物
* 棘白菌素类(Echinocandins)
1、Caspofungin(Cancidas) 卡泊芬净已上市
对念珠菌、曲霉菌有效，但对新生隐球菌和毛霉菌无效
2、Micafungin (III期临床)
3、Anidulafungin(II期临床)
抗真菌药物结真菌的作用靶点
伏立康唑
* 抑制真菌细胞膜中的14α-甾醇去甲基酶，影响麦角固醇的合成
* 抗菌谱广：念珠菌属、隐球菌属、某些丝状真菌、曲菌、吡咯类耐药非白色念珠菌(MIC<1μg/ml)......（后略) ......
深部真菌感染的诊断与治疗
* 华中科技大学同济医院呼吸内科
* 刘辉国
真菌种类
* 念珠菌类
念珠菌属：白色、热带、克柔、平滑
隐球菌属：新型
* 曲菌类
曲霉菌属...
* 双相型真菌
组织胞浆属
* 毛霉目
毛霉菌属...
北京协和医院深部真菌感染菌种分类
真菌感染的特点
* "二高、二低、一快"
- 院内感染率高、死亡率高
- 临床诊断率低、实验室诊断率低
- 病情恶化快
高院内感染率
* 院内感染的--7.5%
* 肿瘤病人发病率--为8%
* 严重创伤、烧伤病人--高达16%
发病率和死亡率高
高死亡率
深部念珠菌感染--40%，(55%-70%)
白念珠菌----49%
热带念珠菌----44%
光滑念珠菌----44%
近平滑念珠菌----26%
侵袭性曲霉病可高达50%?100%。
临床和实验室诊断率低
* 约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断，并给予适当的抗真菌药物治疗。
* 约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养呈阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来。
病情恶化快
* 念珠菌血症患者在做出诊断后48小时内死亡率40%
* 患念珠菌血症两天以上患者死亡率78%
常见深部真菌感染分类
* 肺部感染
1、肺念珠菌感染
2、肺隐球菌感染
3、肺曲霉菌感染
(1)曲霉寄植(肺曲霉球)
(2)过敏(变应性支气管肺曲霉病)
(3)侵袭性肺曲霉菌病
* 血源性感染
1、肺念珠菌血症
2、肺曲霉菌血症
* 其它脏器感染
中枢神经系统、泌尿生殖系统等感染
肺念珠菌感染
现状
* 病原体：白色念珠菌为第一位，但有下降趋势；非白念珠菌增加(其中热带第一位，克柔、近平滑增加)
* 途径：内源性为主(正常菌群)
肺念珠菌感染
临床表现
* 支气管炎型：全身症状轻，咳嗽、粘痰、口咽部及支气管粘膜点状白膜、双肺罗音，肺纹增强
* 肺炎型：全身症状重，粘液胶冻或脓痰、双肺病变
* 过敏型：可有哮鸣音
肺念珠菌感染
疑诊
* 危险因素：长期广谱抗生素、激素、免疫抑制剂、接受放化疗患者出现肺部感染
* 原有肺部感染经抗生素治疗无效或好转后再恶化
* 胸片或CT肺部出现新的病变或两中下肺野呈弥漫性斑片影或园形块状影不能用细菌病毒性肺炎解释者
肺念珠菌感染
诊断依据
* 咳嗽、粘液样痰或胶冻样痰，粘稠可抽出长丝，偶带血丝
* 口咽部见点状白膜，肺部可有干湿罗音
* 胸片CT小片状或斑点状阴影，部分可融合
* 痰连续3次培养同一菌种念珠菌或直接镜检大量菌丝芽孢或下呼吸道(环甲膜穿刺或经纤支镜)培养阳性
气道分泌物中分离出念珠菌菌意义
* 念珠菌是人类口腔正常定植菌，正常人有20%-55%的分离率
* 痰中阳性提示定植
* 感染可能：
> 免疫功能缺陷，警惕口腔炎、食道炎甚至血症可能
> 有危险因素者
> 非白念珠菌阳性意义更大
> 经PSB或BALF定量培养意义更大
肺念珠菌感染
治疗
* 治疗原发病，去除诱因
* 加强支持疗法，提高机体免疫力
* 抗念珠菌药物使用
肺隐球菌病
现状
* 由新生隐球菌引起的亚急性或慢性感染
* 临床症状非常不典型
* 发病率有增加趋势
* 与基础疾病有关，但也可见于免疫力正常者
肺隐球菌病
特征
* 鸽粪是最重要的传染源
* 免疫功能与病情相关
> 正常者可仅有放射检查异常，易误诊
> 免疫低下者可全身播散，肺部为其它局部表现之一，甚至呼吸衰竭
肺隐球菌病
发病情况
* 免疫功能正常：年发病率0.4-0.6/10万
* 免疫功能损害：如AIDS发病率6-10%
* 高危人群
* AIDS患者
* 长期肾上腺皮质激素
* 器官移植
* 恶性肿瘤
* 糖尿病
* 结节病
* 慢性肺部疾病：如COPD
肺隐球菌病
临床表现
* 无症状：多见于免疫功能正常，影像学检查偶然发现
* 慢性型：隐匿起病，可表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、盗汗、乏力、咯血、或体重下降
* 急性型：多见于AIDS者，高热、气促、低氧血症，类似于PCP
肺隐球菌病
影像学表现
* 结节状或团块状：一半左右，可单个多个，可单侧双侧，常位于胸膜下，直径1-10厘米，多见于免疫功能正常者
* 肺实质浸润：可单侧或双侧，占20-40%，多见于AIDS者
* 空洞性病变：约20%，空洞内壁一般较光滑，呈局灶性空洞
* 胸腔积液：常伴胸膜下肺部结节
* 肺门淋巴结肿大，类似结核，但无钙化
* 间质性改变： 毛玻璃样或微小结节损害，类似粟粒型肺结核
肺隐球菌病
诊断
* 痰涂片或培养：阳性率较低
* 组织活检或培养：价值大
* 免疫学检查：检测隐球菌抗原
肺隐球菌病
治疗
* 药物治疗
> 免疫功能正常者
1、无症状：观察或氟康唑3-6月
2、轻中度：氟康唑6-12月
3、重度：按中枢神经系统感染原则处理
> 免疫功能低下者
如HIV可能需长期或终身治疗
* 手术治疗
不推荐常规使用，但多作为鉴别诊断用，术后应用药物治疗，否则易并发脑膜炎
侵袭性肺曲霉病--危险因素
* 外周血WBC<0.5X109/L,中性粒细胞减少或缺乏,持续>10天
* 体温>38或<36,且有下列情况
* 此前60天曾出现过持续10天以上中性粒细胞减少
* 此前30天曾接受或正在免疫抑制剂治疗
* 有侵袭性真菌感染史
* AIDS
* 存在移植物抗宿主病
* 持续糖皮质激素3周以上
* 严重慢性基础疾病
* 创伤、大手术、长期ICU、长时间机械通气、导管留置、全胃肠外营养、长期广谱抗生素
侵袭性肺曲霉病--临床特征
* 持续发热4天以上，积极抗生素治疗无效
* 咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难以及体征
* 影像学特征：部分出现
* 早期胸膜下单发或多发结节或斑片影
* 数天后出现晕轮征
* 10-15天后肺实变区周围坏死液化而出现新月征或空洞
* 微生物或组织病理检查
* 合格痰培养2次阳性
* 下呼吸道分泌物阳性
* 组织标本出现曲霉丝或培养阳性
侵袭性肺曲霉病--分级诊断
侵袭性肺曲霉病--治疗
* 敏感药物：伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素、卡泊芬静
* 疗程：至少达到肺部大部分病灶吸收、空洞闭合
念珠菌感染途径
% of Isolates by Species
No.No.
Region SitesIsolates CACG CP CTCKOther
Asia-Pacific 17 44173.510.28.4 3.9 3.20.8
Europe 40 77557.612.914.1 7.5 3.44.5
Latin America 18 56046.67.5 17.121.33.63.3
Canada8 62358.920.1 10.3 5.9 2.42.4
US 16768354.418.3 13.2 9.6 2.12.4
Total 250 6082 55.916.2 13.1 9.6 2.52.7
侵袭性念珠菌感染的危险因素
* 使用?3种抗生素
* 广谱抗生素使用?4 d
* 入住ICU?4 d
* 机械通气 >48小时
*APACHE II 评分>10
* 腹部手术
* 中心静脉插管
* 全胃肠外营养(TPN)
* 组织损伤或坏死
* 粒细胞减少
* 免疫抑制
* 化疗
* 放疗
* 癌症(尤其血液恶性肿瘤)
* 皮质类固醇使用
* 糖尿病
* 念珠菌定植 ?2 处
* 念珠菌尿(>105/ml)
可能疑及念珠菌感染的临床迹象
* 对可疑细菌感染抗菌治疗无效的发热
* 病原菌未能证实的长期发热
* 粒细胞减少患者的发热
* 鹅口疮
* 不典型的肺部浸润
* 原因不明的肝功能衰竭
* 脓毒血症或菌血症不典型的症状
* 干咳或哮喘
* 发热皮疹肌肉酸痛
* 不能解释的长时间低血压(收缩压<80mmH2g且2>h)并且对扩容复苏无反应。
早期经验性治疗的概念
* 对有高危因素，并根据其临床症状和体征，高度怀疑为真菌感染的患者，在未获得血或其他标本培养结果之前，即开始进行抗真菌感染治疗
早期经验性治疗的意义
* 念珠菌培养困难
* 考虑到危重患者的真菌感染死亡率很高，等待确诊而延误治疗，常导致患者病情明显加重。
* 当临床提示可能或可疑念珠菌感染，特别是抗细菌治疗无效时，即开始早期经验性使用安全性良好的抗真菌药物治疗
关于预防治疗和经验性治疗
* 大多数专家不提倡预防性用药的提法，理由：价格，副作用，诱发耐药，对死亡率的影响
* 预防性用药：无证据支持，为预防感染而使用药物
* 经验性用药：有高危因素，根据临床经验判断有可能出现真菌感染而应用药物
预防性应用抗真菌药物的情况
* 骨髓移植：使用氟康唑能降低器官播散性深部真菌感染的发生率，总死亡率降低
* Goodman JL,et al,N Engl J Med,1992;326:845-51
* Slavin MA,et al,J Infect Dis 1995;171:1545-52
而伊曲康唑预防真菌感染没有明显改善，不能降低死亡率
* Boogaerts MA,et al,Mycoses,1989;32(suppl1):102-8
* Thunnissen PL et al,Neth J Med 1991；39：84-91
预防性应用抗真菌药物的情况
* 对于有高危发生真菌感染的肝移植病人，应考虑给予氟康唑预防性系统治疗(手术之前或之后)
* Collins LA,et al,J Infect Dis,1994;170:644-52
* 所有肺和心肺移植接受者，在移植手术之后都应接受氟康唑预防至少10-14天，以保护支气管和气管-支气管
* 若在肺移植后经常发生曲霉菌感染的医疗单位，可在手术之后的头10-14天使用具有抗曲霉菌活性的抗真菌药物
抗真菌药物
* 多烯类
1、两性霉素B：多数致病菌，但不包括放线菌和土曲菌
2、两性霉素B脂质体
3、两性霉素B脂质复合物
4、两性霉素B脂质分散体
抗真菌药物
三唑类
- 二代
- Fluconazole 氟康唑：对多数念珠菌和新生隐球菌有效，对光滑和克柔差，其它无效
- Itraconazole 伊曲康唑：增加对曲霉菌有效，对毛霉菌无效
- 三代
- Voriconazole 伏立康唑：包括光滑和克柔的念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌有效
抗真菌药物
* 棘白菌素类(Echinocandins)
1、Caspofungin(Cancidas) 卡泊芬净已上市
对念珠菌、曲霉菌有效，但对新生隐球菌和毛霉菌无效
2、Micafungin (III期临床)
3、Anidulafungin(II期临床)
抗真菌药物结真菌的作用靶点
伏立康唑
* 抑制真菌细胞膜中的14α-甾醇去甲基酶，影响麦角固醇的合成
* 抗菌谱广：念珠菌属、隐球菌属、某些丝状真菌、曲菌、吡咯类耐药非白色念珠菌(MIC<1μg/ml)......（后略) ......
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