慢性乙肝治疗目标、策略及挑战.ppt
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慢性乙肝治疗目标、策略及挑战
王峰 主任
吉林大学第一医院
慢性乙型肝炎的自然史
(5年病情的进展及病死率)
血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性
HBVDNA水平与肝癌的相关性
(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)
治疗目标
? 持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1
? 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2
? 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3
? 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4
现阶段的治疗终点
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
- 血清HBV DNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
- 没有明确的治疗终点
HBsAg血清转换？
持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？
短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？
干扰素治疗HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？
核苷类似物治疗HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阴性患者
大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗
HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗
88%的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗
通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点
什么样的药物更适合长期治疗？
? 长期治疗的循证医学证据
- 持续抑制病毒复制，改善各项关键指标
- 良好的安全性和耐受性
- 耐药发生低且迟
? 服用方便
? 合理的成本效益比
小结
* 乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因
* 慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展
* 目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制 ，需要进行长期抗病毒治疗
* 长期抗病毒治疗也面临诸多挑战，有待进一步探讨
- 如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点？
- 长期治疗应治疗多长时间？
- 哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？
- 长期治疗中如何监测及防治耐药的发生？交叉耐药应如何处理？
- ?-?-
慢性乙肝长期抗病毒治疗的现有证据
杨宝山 主任
哈尔滨医科大学附属第一医院
治疗乙肝的目的
治疗乙肝的目的
大多数口服抗乙肝病毒治疗患者
需要长期治疗
HBeAg阳性患者
拉米夫定长期治疗
拉米夫定：ALT升高患者治疗5年的HBeAg血清转换
拉米夫定长期治疗(3年)改善肝脏纤维化
HBeAg阳性患者
阿德福韦酯长期治疗
阿德福韦酯长期治疗HBV DNA转阴率和ALT复常率
阿德福韦酯长期治疗提高HBeAg血清转换率
91%接受阿德福韦酯治疗的患者经3年随访仍保持血清转换
持久血清转换患者在血清转换后继续阿德福韦酯治疗时间更长
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯2疗效结果-HBV DNA水平
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯2年疗效结果-ALT正常化比例
阿德福韦耐药性的评估- HBeAg阳性患者
437研究
* 对所有在48周和144周可以用PCR方法检测到HBVDNA (> 1000 拷贝/mL)的样本进行分析
* 144周时ADV 耐药的发生率 (3%, 2/65)
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯治疗
-病毒基因型和表型分析结果
* ADV治疗第二年期间，发现6/480(1.3%)例与ADV耐药有关的HBV DNA变异。
* 第二年治疗期间，基线有无YMDD突变对疗效指标无显著影响。ADV对野生株和YMDD变异株均有效，与国外ADV临床研究中报告的结果相似。
* 基线有无YMDD突变对第二年研究期间的安全性指标无影响。
HBeAg阴性患者
拉米夫定长期治疗结果
拉米夫定治疗4年HBeAg阴性患者
HBeAg阴性患者
阿德福韦酯长期治疗结果
阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者: 240周
HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗5 年
4年和5年阿德福韦酯队列研究
和基线比较的组织学改变
? 5年时> 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转
4年和5年队列研究中Ishak 纤维化评分
HBeAg阴性患者阿德福韦酯治疗5年
基因型耐药累计发生率
贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性
? 22 例(18%)患者发生与贺维力无关的严重不良事件
? 治疗到第5年时，确认1例患者血磷 <2.0mg/dL ，4 例患者出现血清肌酐较基线升高 ≥0.5mg/dL
小结
? 慢性乙肝需要长期治疗，而目前只有拉米夫定和阿德福韦酯具有较长期治疗的循证医学证据
? 拉米夫定长期治疗可有效抑制HBV复制，延缓疾病进展，但疗效受到病毒耐药变异的影响
? 阿德福韦酯长期治疗可持续抑制HBV复制，疗效稳步递增，安全性良好，是慢性乙肝长期治疗的优秀选择
? 核苷(酸)类似物长期治疗需要正确的耐药管理策略
慢性乙肝长期治疗中耐药的管理
耐药的管理
耐药的管理
耐药变异的定义
? 基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异
? 病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹
? 临床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化
? 表型耐药(Phenotypic Resistance):
- 体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关
- 临床反跳
? 交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药(体外和体内)
与耐药相关的病毒变异
交叉耐药分析 (体外实验室)
? 在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性
- 对治疗结果的影响尚不明确
耐药的发生率：不同临床研究的不同定义
? 拉米夫定
(HBeAg+和HBeAg-队列)患者经治疗HBV DNA未转阴(PCR方法)，聚合酶基因序列编码变异≈20%/年
? 阿德福韦酯
(HBeAg-队列)患者经治疗HBV DNA未转阴(PCR方法)， 聚合酶基因序列编码变异，1年 0%→5年 29%
? 恩替卡韦
治疗48周时，约2% 的HBeAg+患者和约2%的HBeAg-患者发生病毒学突破，但未经基因序列和表型分析证实
对参加研究的部分HBeAg+患者(339/354)和部分HBeAg-患者(211/325)进行基因序列分析：治疗1年为0%
拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约7%
? 替比夫定
治疗52周约4.5%患者发生病毒学突破(定义为HBV DNA水平>5 log10copies/ml或上升超过 1 log10 copies/ml，并经基因序列分析证实)
阿德福韦酯基因耐药变异的病毒学和生物化学相关影响
耐药后的临床结果：临床获益的丧失
? HBeAg血清转换率下降1
? 组织学改善的逆转2
? 疾病进展发生率升高3
? 肝硬化患者疾病严重恶化4,5
? 移植失败的风险和肝移植患者死亡6
耐药的管理
在临床治疗中预防耐药的发生
? 使用抗病毒疗效理想的药物
- 选择长期治疗耐药发生率低的药物
? 采用耐受性好、使用方便的治疗方案，- 避免序贯性单药治疗和治疗中断
- 考虑联合治疗方案
? 保证依从性
? 对于未来有效的治疗选择，预估其耐药发生的可能性
采用联合治疗方案预防拉米夫定耐药的发生
耐药的管理
目前HBV耐药性的评估策略
Who:开始治疗时拉米夫定耐药的风险判断
? 治疗前较高的HBV DNA水平
? 治疗前较高的 ALT水平？
? 男性？
? 高体重指数(BMI)
? 既往拉米夫定或泛昔洛韦使用史
? 治疗过程中病毒抑制不完全
治疗中病毒载量与耐药发生的关系
耐药的管理
目前HBV耐药性的评估策略
监测耐药的发生
? 血清HBV DNA 是最好的监测指标
- 采用敏感的PCR方法检测HBV DNA
- 每次监测使用相同的检测方法
? 根据以下几项调整监测频率:
- 疾病的严重性
肝脏疾病较轻: 至少每6个月一次
进展性肝病/肝硬化: 每3个月一次
- 耐药的情况
采用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗时不需要像采用拉米夫定治疗时那样频繁监测，至少在治疗初始时可以减少监测频率
目前HBV耐药性的评估策略
耐药的处理:
怎样选择一个新的药物?
? 根据耐药的特点:
- 体外表型检测
- 在组织培养中评估药物敏感性
? 根据临床药效特点:
- 阿德福韦酯: 对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效1
- 拉米夫定: 对N236T变异株有效2；对A181V变异株活性下降(部分交叉耐药)
- 恩替卡韦: 抑制拉米夫定变异株需要双倍剂量; 其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效3
耐药的处理:
联合治疗抑或换药?
阿德福韦治疗发生拉米夫定耐药的HBeAg阴性的乙型肝炎
贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝
64 例HBeAg阴性, 拉米夫定耐药的慢乙肝患者
加用贺维力3个月
贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝
延缓耐药发生的一线治疗策略；
小结
? 耐药角度考虑，阿德福韦酯长期治疗的优势：
- 基因耐药出现较晚
- 与其它核苷类药交叉耐药少
- 与拉米夫定序贯治疗选择多药联合耐药毒株的机会少
? 长期、序贯单药治疗方案选择出多药联合耐药毒株
? 联合治疗耐药发生的潜在危险性低
- 同时联合：有不同交叉耐药特点的药物联合，耐药发生率低
- 可作为一线治疗和治疗失败后的选择
- 在临床研究中需要进一步评估
总 结
慢性乙肝治疗目标、策略及挑战
王峰 主任
吉林大学第一医院
慢性乙型肝炎的自然史
(5年病情的进展及病死率)
血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性
HBVDNA水平与肝癌的相关性
(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)
治疗目标
? 持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1
? 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2
? 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3
? 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4
现阶段的治疗终点
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
- 血清HBV DNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
- 没有明确的治疗终点
HBsAg血清转换？
持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？
短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？
干扰素治疗HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？
核苷类似物治疗HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阴性患者
大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗
HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗
88%的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗
通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点
什么样的药物更适合长期治疗？
? 长期治疗的循证医学证据
- 持续抑制病毒复制，改善各项关键指标
- 良好的安全性和耐受性
- 耐药发生低且迟
? 服用方便
? 合理的成本效益比
小结
* 乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因
* 慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展
* 目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制 ，需要进行长期抗病毒治疗
* 长期抗病毒治疗也面临诸多挑战，有待进一步探讨
- 如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点？
- 长期治疗应治疗多长时间？
- 哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？
- 长期治疗中如何监测及防治耐药的发生？交叉耐药应如何处理？
- ?-?-
慢性乙肝长期抗病毒治疗的现有证据
杨宝山 主任
哈尔滨医科大学附属第一医院
治疗乙肝的目的
治疗乙肝的目的
大多数口服抗乙肝病毒治疗患者
需要长期治疗
HBeAg阳性患者
拉米夫定长期治疗
拉米夫定：ALT升高患者治疗5年的HBeAg血清转换
拉米夫定长期治疗(3年)改善肝脏纤维化
HBeAg阳性患者
阿德福韦酯长期治疗
阿德福韦酯长期治疗HBV DNA转阴率和ALT复常率
阿德福韦酯长期治疗提高HBeAg血清转换率
91%接受阿德福韦酯治疗的患者经3年随访仍保持血清转换
持久血清转换患者在血清转换后继续阿德福韦酯治疗时间更长
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯2疗效结果-HBV DNA水平
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯2年疗效结果-ALT正常化比例
阿德福韦耐药性的评估- HBeAg阳性患者
437研究
* 对所有在48周和144周可以用PCR方法检测到HBVDNA (> 1000 拷贝/mL)的样本进行分析
* 144周时ADV 耐药的发生率 (3%, 2/65)
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯治疗
-病毒基因型和表型分析结果
* ADV治疗第二年期间，发现6/480(1.3%)例与ADV耐药有关的HBV DNA变异。
* 第二年治疗期间，基线有无YMDD突变对疗效指标无显著影响。ADV对野生株和YMDD变异株均有效，与国外ADV临床研究中报告的结果相似。
* 基线有无YMDD突变对第二年研究期间的安全性指标无影响。
HBeAg阴性患者
拉米夫定长期治疗结果
拉米夫定治疗4年HBeAg阴性患者
HBeAg阴性患者
阿德福韦酯长期治疗结果
阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者: 240周
HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗5 年
4年和5年阿德福韦酯队列研究
和基线比较的组织学改变
? 5年时> 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转
4年和5年队列研究中Ishak 纤维化评分
HBeAg阴性患者阿德福韦酯治疗5年
基因型耐药累计发生率
贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性
? 22 例(18%)患者发生与贺维力无关的严重不良事件
? 治疗到第5年时，确认1例患者血磷 <2.0mg/dL ，4 例患者出现血清肌酐较基线升高 ≥0.5mg/dL
小结
? 慢性乙肝需要长期治疗，而目前只有拉米夫定和阿德福韦酯具有较长期治疗的循证医学证据
? 拉米夫定长期治疗可有效抑制HBV复制，延缓疾病进展，但疗效受到病毒耐药变异的影响
? 阿德福韦酯长期治疗可持续抑制HBV复制，疗效稳步递增，安全性良好，是慢性乙肝长期治疗的优秀选择
? 核苷(酸)类似物长期治疗需要正确的耐药管理策略
慢性乙肝长期治疗中耐药的管理
耐药的管理
耐药的管理
耐药变异的定义
? 基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异
? 病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹
? 临床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化
? 表型耐药(Phenotypic Resistance):
- 体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关
- 临床反跳
? 交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药(体外和体内)
与耐药相关的病毒变异
交叉耐药分析 (体外实验室)
? 在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性
- 对治疗结果的影响尚不明确
耐药的发生率：不同临床研究的不同定义
? 拉米夫定
(HBeAg+和HBeAg-队列)患者经治疗HBV DNA未转阴(PCR方法)，聚合酶基因序列编码变异≈20%/年
? 阿德福韦酯
(HBeAg-队列)患者经治疗HBV DNA未转阴(PCR方法)， 聚合酶基因序列编码变异，1年 0%→5年 29%
? 恩替卡韦
治疗48周时，约2% 的HBeAg+患者和约2%的HBeAg-患者发生病毒学突破，但未经基因序列和表型分析证实
对参加研究的部分HBeAg+患者(339/354)和部分HBeAg-患者(211/325)进行基因序列分析：治疗1年为0%
拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约7%
? 替比夫定
治疗52周约4.5%患者发生病毒学突破(定义为HBV DNA水平>5 log10copies/ml或上升超过 1 log10 copies/ml，并经基因序列分析证实)
阿德福韦酯基因耐药变异的病毒学和生物化学相关影响
耐药后的临床结果：临床获益的丧失
? HBeAg血清转换率下降1
? 组织学改善的逆转2
? 疾病进展发生率升高3
? 肝硬化患者疾病严重恶化4,5
? 移植失败的风险和肝移植患者死亡6
耐药的管理
在临床治疗中预防耐药的发生
? 使用抗病毒疗效理想的药物
- 选择长期治疗耐药发生率低的药物
? 采用耐受性好、使用方便的治疗方案，- 避免序贯性单药治疗和治疗中断
- 考虑联合治疗方案
? 保证依从性
? 对于未来有效的治疗选择，预估其耐药发生的可能性
采用联合治疗方案预防拉米夫定耐药的发生
耐药的管理
目前HBV耐药性的评估策略
Who:开始治疗时拉米夫定耐药的风险判断
? 治疗前较高的HBV DNA水平
? 治疗前较高的 ALT水平？
? 男性？
? 高体重指数(BMI)
? 既往拉米夫定或泛昔洛韦使用史
? 治疗过程中病毒抑制不完全
治疗中病毒载量与耐药发生的关系
耐药的管理
目前HBV耐药性的评估策略
监测耐药的发生
? 血清HBV DNA 是最好的监测指标
- 采用敏感的PCR方法检测HBV DNA
- 每次监测使用相同的检测方法
? 根据以下几项调整监测频率:
- 疾病的严重性
肝脏疾病较轻: 至少每6个月一次
进展性肝病/肝硬化: 每3个月一次
- 耐药的情况
采用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗时不需要像采用拉米夫定治疗时那样频繁监测，至少在治疗初始时可以减少监测频率
目前HBV耐药性的评估策略
耐药的处理:
怎样选择一个新的药物?
? 根据耐药的特点:
- 体外表型检测
- 在组织培养中评估药物敏感性
? 根据临床药效特点:
- 阿德福韦酯: 对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效1
- 拉米夫定: 对N236T变异株有效2；对A181V变异株活性下降(部分交叉耐药)
- 恩替卡韦: 抑制拉米夫定变异株需要双倍剂量; 其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效3
耐药的处理:
联合治疗抑或换药?
阿德福韦治疗发生拉米夫定耐药的HBeAg阴性的乙型肝炎
贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝
64 例HBeAg阴性, 拉米夫定耐药的慢乙肝患者
加用贺维力3个月
贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝
延缓耐药发生的一线治疗策略；
小结
? 耐药角度考虑，阿德福韦酯长期治疗的优势：
- 基因耐药出现较晚
- 与其它核苷类药交叉耐药少
- 与拉米夫定序贯治疗选择多药联合耐药毒株的机会少
? 长期、序贯单药治疗方案选择出多药联合耐药毒株
? 联合治疗耐药发生的潜在危险性低
- 同时联合：有不同交叉耐药特点的药物联合，耐药发生率低
- 可作为一线治疗和治疗失败后的选择
- 在临床研究中需要进一步评估
总 结
相关资料1：
相关资料2：
- Developing Anaesthesia Textbook 2007.pdf
- 胸腔积液的诊治.ppt
- 01反流性食管炎诊断及治疗指南2003年.PDF
- 重症监护医学(继续医学教育项目.181页) .doc
- 新生儿败血症91株葡萄球菌菌种的分布及耐药性分析.pdf
- 肝硬化.ppt
- 第20节 心脏肿瘤.pdf
- 心力衰竭.ppt
- 肝内胆汁淤积性肝炎的治疗进展.pdf
- 5.美托洛尔联合稳心颗粒治疗室性心律失常的临床观察.pdf
- 2008ESC《急性及慢性心力衰竭诊断及治疗指南》.pdf
- 附子泻心汤证治剖析.pdf
- 肠系膜上动脉综合征.ppt
- 糖尿病（diabetes mellitus）张南雁.ppt
- 乙型肝炎合并肾损害的病因分类及临床特点.ppt