ACEI治疗慢性心衰.ppt
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参见附件(211kb)。
血管紧张素转换酶抑制剂
治疗慢性心力衰竭
证据确凿：ACEI是心衰治疗金标准
> 试验众多，结果一致，国内国外都有资料
> 疗效覆盖心力衰竭四大治疗目标、短期/长期治疗目标
> 显著降低死亡率
* 治疗效益覆盖 I、II、III、IV 级心功能异常的患者
* 短期奏效，长期有效，独立起效
> 显著降低心力衰竭发生率/心力衰竭恶化住院率
* 预防效益覆盖一级预防、二级预防
* 预防心肌初次损伤、再次损伤，减慢损伤进展过程
> 显优势横向比较，遇挑战成功守擂
* ACE抑制剂仍然是治疗慢性心力衰竭的首选药物
肾素-血管紧张素-醛固酮系统
> 内分泌功能包括水钠潴留/ 血管收缩
> 血管容量减少/ 器官灌注不当时激活：保护循环完整
> 组织损伤时适应/ 修复反应： AⅡ组织分子信号通道
> AⅡ和醛固酮所提供的保护循环完整/ 组织修复短期效益以引起长期病理生理改变(不当适应)为代价：
* 增加体循环血管阻力、循环充血、心肌纤维化、心肌肥厚、内皮功能异常、斑块破裂、纤溶活性减低
> RAAS的组织活性(旁分泌和自分泌功能)
血管紧张素转换酶的作用
> 二价的二肽羧基金属肽酶：以与膜结合形式存在于内皮细胞、上皮或神经上皮细胞、脑组织；以可溶形式存在于血液和多种体液中
> 切除Ang I、缓激肽、其他短肽类C 端的二肽
* 使Ang I 降解为有活性的Ang Ⅱ *
* 降解缓激肽(又称激肽酶Ⅱ)
* 降解P 物质、脑啡肽和神经降压素
* Ang Ⅱ也可经非ACE调节途径而形成
ACE 调节AngⅡ与缓激肽作用的平衡
ACE催化AngⅡ形成的后果
> 直接作用于血管平滑肌的强力血管收缩剂
> 刺激去甲肾上腺素释放
> 刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和肾血管收缩，导致钠水潴留
> 促进细胞移行、增生、肥厚、纤维化和凋亡
> 血管收缩+容量负荷增加+心肌氧耗量增加+细胞水平作用→心肌功能异常
> 心肌功能异常(RAA系统/交感神经系统
ACE催化缓激肽降解的意义
> 特定组织或器官中，引起平滑肌收缩(如尿道和回肠)、增加血管壁渗透性、增加粘膜分泌
> 血管内皮中刺激花生四烯酸代谢产物、一氧化氮和内皮源性超极化因子生成，引起血管扩张
> 在肾内通过直接肾小管作用引起尿钠排泄
> ACE调节着肾素-血管紧张素系统与激肽释放酶-激肽系统作用之间的平衡
ACE抑制剂的作用机制(1)
> 减少AngⅡ形成→减轻血管收缩和钠水潴留
> 抑制缓激肽的降解→增高血循环中缓激肽水平、增强其作用(血管扩张和尿钠排泄)
> AngⅠ水平增高，可降解成Ang 1-7，也可通过非ACE调节途径形成Ang Ⅱ
> Ang 1-7是新发现的一种强力血管扩张物质
> 改变其他血管活性物质如P 物质的形成/ 降解
ACE抑制剂的作用机制(2)
> 除循环中肾素-血管紧张素系统外，还能抑制组织中、特别是血管床的肾素-血管紧张素系统
> 改善左室收缩功能异常及心力衰竭患者的血流动力学：
* 降低前负荷、后负荷、收缩期室壁张力
* 增加心排血量；心率无反射性增加
> 减轻功能性二尖瓣反流，治疗主动脉瓣关闭不全所引起 / 加重的左室收缩功能异常
ACE抑制剂的临床应用
> 广泛用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死后左室收缩功能异常患者：
* 改善症状、改善生活质量、改善预后
> 延缓动脉粥样硬化的发生发展、逆转内皮功能异常、促进缺血预适应、改善凝血-纤溶系统平衡、显著减少糖尿病肾病患者的肾功能丧失
ACE抑制剂的研制历史
> 1965年：Ferreira从蛇毒里分离出能增强缓激肽作用的多肽类物质"缓激肽增强因子"
> 稍后：发现此肽类也能抑制ACE 转化AⅠ为AⅡ
> 1971年：Ondetti人工合成替普罗肽(teprotide)，该药静脉注射能降低高血压患者的血压，但作用短暂，口服无效
> 1977年：Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型
> 1981年：卡托普利口服制剂用于临床
ACEI分类：根据活性部分化学结构
> 巯基类：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。
* 巯基可清除自由基 / 影响前列腺素代谢
* 根据巯基耗尽假说，巯基类ACEI 似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生
> 氧膦基类：福辛普利、塞拉普利
> 羧基类：依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪达普利、螺普利、地拉普利
ACEI分类：根据药代动力学特点
> 卡托普利类：
* 本身是活性药物，进入人体后又经历进一步代谢，产生有药理活性的二硫化物
> 前体药物：
* 本身无活性，须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物(如依那普利→依那普利拉)
> 水溶性、不经历代谢的化合物：
* 不须经过代谢即有活性，循环时不与血浆蛋白结合，以原形经肾脏排泄(赖诺普利、塞拉普利)
ACE抑制剂临床适应证( FDA批准)
ACEI治疗心力衰竭：利尿剂合用
> 利尿剂可通过反应性高肾素血症刺激Ang Ⅱ的生成，ACEI 减少Ang Ⅱ形成
> ACEI 有引起高钾血症危险，利尿剂促进排钾
> ACEI 能增强利尿剂的钠利尿作用
> 加用利尿剂能减少ACEI 剂量
> 大型临床试验中，ACEI 均和利尿剂(及地高辛等)合用
ACEI 防治心力衰竭的效果
ACEI治疗慢性心力衰竭：总结
> 减轻症状、改善运动、降低住院率 / 死亡率
> 左室收缩功能异常患者：防心衰、降死亡率
> 死亡率为终点的临床试验，涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者
> 左室收缩功能异常(LVEF≤35%或≤40%)患者，无禁忌症且能耐受，常规接受ACEI 治疗
> 小剂量开始，逐渐上调剂量，力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量，维持长期治疗
ACE抑制剂的禁忌证 (1)
> 绝对禁忌证：
①早期用药过程中发生威胁生命的副作用(血管性水肿或无尿性肾功能衰竭)
②孕妇
> 相对禁忌证：
①血压很低(收缩压< 80 mmHg)
②血清肌酐水平明显增高(> 3mg/dl)
③双侧肾动脉狭窄/ 孤立肾伴肾动脉狭窄 ......
血管紧张素转换酶抑制剂
治疗慢性心力衰竭
证据确凿：ACEI是心衰治疗金标准
> 试验众多，结果一致，国内国外都有资料
> 疗效覆盖心力衰竭四大治疗目标、短期/长期治疗目标
> 显著降低死亡率
* 治疗效益覆盖 I、II、III、IV 级心功能异常的患者
* 短期奏效，长期有效，独立起效
> 显著降低心力衰竭发生率/心力衰竭恶化住院率
* 预防效益覆盖一级预防、二级预防
* 预防心肌初次损伤、再次损伤，减慢损伤进展过程
> 显优势横向比较，遇挑战成功守擂
* ACE抑制剂仍然是治疗慢性心力衰竭的首选药物
肾素-血管紧张素-醛固酮系统
> 内分泌功能包括水钠潴留/ 血管收缩
> 血管容量减少/ 器官灌注不当时激活：保护循环完整
> 组织损伤时适应/ 修复反应： AⅡ组织分子信号通道
> AⅡ和醛固酮所提供的保护循环完整/ 组织修复短期效益以引起长期病理生理改变(不当适应)为代价：
* 增加体循环血管阻力、循环充血、心肌纤维化、心肌肥厚、内皮功能异常、斑块破裂、纤溶活性减低
> RAAS的组织活性(旁分泌和自分泌功能)
血管紧张素转换酶的作用
> 二价的二肽羧基金属肽酶：以与膜结合形式存在于内皮细胞、上皮或神经上皮细胞、脑组织；以可溶形式存在于血液和多种体液中
> 切除Ang I、缓激肽、其他短肽类C 端的二肽
* 使Ang I 降解为有活性的Ang Ⅱ *
* 降解缓激肽(又称激肽酶Ⅱ)
* 降解P 物质、脑啡肽和神经降压素
* Ang Ⅱ也可经非ACE调节途径而形成
ACE 调节AngⅡ与缓激肽作用的平衡
ACE催化AngⅡ形成的后果
> 直接作用于血管平滑肌的强力血管收缩剂
> 刺激去甲肾上腺素释放
> 刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和肾血管收缩，导致钠水潴留
> 促进细胞移行、增生、肥厚、纤维化和凋亡
> 血管收缩+容量负荷增加+心肌氧耗量增加+细胞水平作用→心肌功能异常
> 心肌功能异常(RAA系统/交感神经系统
ACE催化缓激肽降解的意义
> 特定组织或器官中，引起平滑肌收缩(如尿道和回肠)、增加血管壁渗透性、增加粘膜分泌
> 血管内皮中刺激花生四烯酸代谢产物、一氧化氮和内皮源性超极化因子生成，引起血管扩张
> 在肾内通过直接肾小管作用引起尿钠排泄
> ACE调节着肾素-血管紧张素系统与激肽释放酶-激肽系统作用之间的平衡
ACE抑制剂的作用机制(1)
> 减少AngⅡ形成→减轻血管收缩和钠水潴留
> 抑制缓激肽的降解→增高血循环中缓激肽水平、增强其作用(血管扩张和尿钠排泄)
> AngⅠ水平增高，可降解成Ang 1-7，也可通过非ACE调节途径形成Ang Ⅱ
> Ang 1-7是新发现的一种强力血管扩张物质
> 改变其他血管活性物质如P 物质的形成/ 降解
ACE抑制剂的作用机制(2)
> 除循环中肾素-血管紧张素系统外，还能抑制组织中、特别是血管床的肾素-血管紧张素系统
> 改善左室收缩功能异常及心力衰竭患者的血流动力学：
* 降低前负荷、后负荷、收缩期室壁张力
* 增加心排血量；心率无反射性增加
> 减轻功能性二尖瓣反流，治疗主动脉瓣关闭不全所引起 / 加重的左室收缩功能异常
ACE抑制剂的临床应用
> 广泛用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死后左室收缩功能异常患者：
* 改善症状、改善生活质量、改善预后
> 延缓动脉粥样硬化的发生发展、逆转内皮功能异常、促进缺血预适应、改善凝血-纤溶系统平衡、显著减少糖尿病肾病患者的肾功能丧失
ACE抑制剂的研制历史
> 1965年：Ferreira从蛇毒里分离出能增强缓激肽作用的多肽类物质"缓激肽增强因子"
> 稍后：发现此肽类也能抑制ACE 转化AⅠ为AⅡ
> 1971年：Ondetti人工合成替普罗肽(teprotide)，该药静脉注射能降低高血压患者的血压，但作用短暂，口服无效
> 1977年：Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型
> 1981年：卡托普利口服制剂用于临床
ACEI分类：根据活性部分化学结构
> 巯基类：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。
* 巯基可清除自由基 / 影响前列腺素代谢
* 根据巯基耗尽假说，巯基类ACEI 似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生
> 氧膦基类：福辛普利、塞拉普利
> 羧基类：依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪达普利、螺普利、地拉普利
ACEI分类：根据药代动力学特点
> 卡托普利类：
* 本身是活性药物，进入人体后又经历进一步代谢，产生有药理活性的二硫化物
> 前体药物：
* 本身无活性，须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物(如依那普利→依那普利拉)
> 水溶性、不经历代谢的化合物：
* 不须经过代谢即有活性，循环时不与血浆蛋白结合，以原形经肾脏排泄(赖诺普利、塞拉普利)
ACE抑制剂临床适应证( FDA批准)
ACEI治疗心力衰竭：利尿剂合用
> 利尿剂可通过反应性高肾素血症刺激Ang Ⅱ的生成，ACEI 减少Ang Ⅱ形成
> ACEI 有引起高钾血症危险，利尿剂促进排钾
> ACEI 能增强利尿剂的钠利尿作用
> 加用利尿剂能减少ACEI 剂量
> 大型临床试验中，ACEI 均和利尿剂(及地高辛等)合用
ACEI 防治心力衰竭的效果
ACEI治疗慢性心力衰竭：总结
> 减轻症状、改善运动、降低住院率 / 死亡率
> 左室收缩功能异常患者：防心衰、降死亡率
> 死亡率为终点的临床试验，涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者
> 左室收缩功能异常(LVEF≤35%或≤40%)患者，无禁忌症且能耐受，常规接受ACEI 治疗
> 小剂量开始，逐渐上调剂量，力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量，维持长期治疗
ACE抑制剂的禁忌证 (1)
> 绝对禁忌证：
①早期用药过程中发生威胁生命的副作用(血管性水肿或无尿性肾功能衰竭)
②孕妇
> 相对禁忌证：
①血压很低(收缩压< 80 mmHg)
②血清肌酐水平明显增高(> 3mg/dl)
③双侧肾动脉狭窄/ 孤立肾伴肾动脉狭窄 ......
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