抗结核药不良反应概述 .doc
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参见附件(43KB)。
抗结核药不良反应概述
结核病是呼吸道传播的慢性传染病,在全球及我国广泛流行,成为重大的公共卫生问题和社会问题。我国是世界上22个结核病高负担国家之一,结核病患者数居世界第2位, 80%的患者在农村,大部分患者为青壮年,每年死亡率13万人。2000年第4次全国结核病流行病学抽样调查结果表明,活动性和涂阳肺结核的患病率分别为367 /10万和122 /10万,估计全国活动性肺结核患者450万例,结核病的病死率居各种死因的第9位,居传染病死因的第一位[ 1 ] 。
2006年由卫生部组织开展了《全国结核病防治规划》(简称《规划》)的中期评估工作。评估结果显示:在2005年,我国现代结核病控制策略(全程督导短程化学治疗: DOTS)覆盖率100%、新涂阳肺结核患者发现率79%、新涂阳肺结核患者治愈率91% ,达到了《规划》中期目标和全球结核病控制阶段目标。但是结核病需要多种抗结核药品联合使用,不间断用药半年以上,在治疗过程中患者可能出现各种不同程度的药品不良反应( adverse drug reactions, ADRs) ,而影响结核病的防治。某地对1993～2001年登记的初治涂阳肺结核患者2 058例中出现药品不良反应的380例(18.5 %)进行回顾性分析,因药品不良反应中断治疗者44例,占出现药品不良反应病例的11. 6%,为未出现药品不良反应病例中断治疗者的3. 1倍,其中肝损害是患者中断治疗的主要因素[ 2 ] 。有报道对2000 ～2005年住院肺结核病例进行分析, 924例中抗结核药品不良反应者302例( 32. 7% ) ,以肝损害、位听神经损害、血液学异常及胃肠反应为主( 82. 1% ) ,因药品不良反应致终止治疗占14. 6%[ 3 ] 。因此,在结核病治疗中要全面了解并注意观察可能出现的不良反应,及时处理,使患者能够坚持完成治疗,避免发生严重的后果。
国外报道,抗结核药品不良反应的发生率为3%～10%。美国胸科协会、美国疾病预防控制中心和美国传染病学会于2003年发表的《结核病治疗指南》中指出:某些结核病治疗方案偶尔会导致严重的肝损伤,尤其是对那些长期饮酒、肝病患者以及孕妇或接受其他可能产生肝毒性药品治疗的人群。
英国ORMEROD 等[ 4 ]报道需改变治疗的不良反应发生率为5. 1%。不良反应以肝损害和变态反应居多,肝损害的发生率3%～10%。西班牙TOST等[ 5 ]的一项研究中发现3 510例患者中,有106例(3. 0% )出现了严重的肝毒性反应,总病死率4. 7%。而且,对于复治患者,再次使用利福平的严重肾损伤也有一定的发生率。因此,抗结核药品引起不良反应的后果仍然可能非常严重,造成极大损失。
抗结核药品不良反应主要由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等引起,发生时间多在1 周～3 个月内, 1～2周有一个高峰期,约2 个月有一个高峰期。联用利福平、异烟肼等,在肝损害等不良反应的发生上有协同效应,采用该种方案治疗时,应警惕不良反应的发生。
抗结核药品的不良反应发生率排序为胃肠道反应、肝损害、关节损害、神经系统反应、变态反应、血液系统反应、肾损害等,其中以胃肠道反应所占比例较大,肝损害最为重要,其他不良反应极少见。
异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性,三药联用应警惕肝毒性反应发生。异烟肼(300 mg·d- 1 )单药的肝损发生率为0. 52%;利福平单药引起的肝损害发生率与剂量有关, < 10 mg · kg- 1 · d- 1 为12. 5%,>10 mg·kg- 1 ·d- 1上升至23. 5%;常规治疗剂量两药联用(异烟肼+利福平)转氨酶升高发生率从<1%至>10%,个别报道高达30%。也有不少文献报道异烟肼与利福平联用并不增加肝损害。吡嗪酰胺大剂量时肝损
害发生率高达15%;但常规治疗剂量如35, 45 mg·kg- 11周2次或70 mg·kg- 1 1周1次时,均未见严重肝损害。有报道含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺短化方案的肝损率仅为0. 2%～2. 8%,并不比不含吡嗪酰胺的治疗方案高。肝损害除药品因素外,还与患者自身肝脏有无潜在疾患有关。
国家药品不良反应监测中心于2001 年11 月～2006年2月发布《药品不良反应信息通报》10 期,共报道55例药品不良反应,其中报道阿米卡星注射液不良反应98例,出现耳鸣4例,听力下降15例,血尿、蛋白尿等7例,过敏性休克等7例,其中死亡4例。有关部门统计利福平不良反应3 192 例,其中肝损害878例,占27. 5% ,出现后遗症29例,死亡9例。利福平不良反应调查309 例, 来自于胸科医院119 例, 占38. 5% ,来自于综合医院者153例,占49. 5% ,来自于传染病医院者35例,占11. 3% ,其他单位2例。同时列为怀疑药品者133例(43. 0%) ,其中异烟肼86例,吡嗪酰胺47例。
《中华结核和呼吸杂志》编委会对近年收到的35篇(62例)抗结核药品不良反应的个案及临床观察报道进行了综合,结果显示,变态反应占首位,共37例,占59. 7% ,严重反应绝大多数由利福霉素类引起,不良反应出现时间多为服药后2个月以内[ 6 ] 。
夏o o 等[ 7 ]分析国内1996 ～2005 年的文献117篇。文献报道83 636例患者中,抗结核药品引起的不良反应10 558例,总发生率12. 62%。其中以肝损害发生率最高,合计发生率11. 90%。乙型肝炎(乙肝)病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核患者,其肝损害发生率明显高于一般结核患者。肝损害不良反应的转归较好, 85. 84%患者治愈, 0. 53%的患者遗留后遗症,1. 37%的患者因严重肝损害而死亡。除肝损害外,其他合计发生率较高的不良反应依次为视觉及听觉等神经系统和精神系统的不良反应、血液系统不良反应、药物性皮炎、变态反应以及肾损害,其他不良反应包括关节痛、治疗过程中出现的矛盾反应等。
谢 莉等[ 8 ]对住院结核病患者205例的抗结核药品不良反应的发生进行回顾性分析,发生不良反应者106例,占51. 7%。其中62 例并发两种以上不良反应,占30. 2% ,另有12例因住院时间短,并发多种疾病而无法判断不良反应。不良反应出现时间为即刻～210 d,不良反应共发现16 种,其中以尿酸增高( 45例) 、肝功能损害(32例) 、胃肠道反应(24例) 、变态反应(包括药品热,共20例)为多见,绝大多数患者经对症处理,调整方案可继续治疗。发生不良反应最多的药品为吡嗪酰胺,主要引起尿酸增高和肝功能损害。
我国每年新登记发现肺结核患者约90万例[ 9 ] ,假设此数目即为接受治疗的结核患者,仅以10%的不良反应发生率计算,即将有约9万例出现不良反应,其中可能有> 1 200例因肝损害等死亡。另外,它将对结核治疗造成的影响,如因停药而延迟治疗或加重病情,最终导致结核短程化疗失败直至死亡,对公共卫生的影响等,更是无法计算。
1 发生ADRs的有关因素
诱发ADRs的因素是复杂的,大体可分为药品方面的因素和患者方面的因素。患者因素包括患者的内在因素如年龄、性别、遗传、感应性、疾病及患者的外在因素如环境、医师等。药品因素包括药物本身的作用(如毒性作用)及药物制剂中主药以外的其他成分的
作用。这些成分如药物降解产物、附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等也都能诱发不良反应[ 10 ] 。
1. 1 药品方面的因素
1. 1. 1 药理作用 抗结核药品使用中,由于其药理作用可导致一些不良反应。异烟肼引起的肝损害与异烟肼肝内乙酰化的代谢产物乙酰肼有关,肝脏损害多见于快代谢型者,报道发生率10% ～20% ,乙酰肼是异烟肼代谢的必然产物,所以可能产生的肝损害是抗结核药品固有的本质。当合用利福平时,因两药均为肝细胞色素P450的酶诱导药,通过诱导微粒体的作用,增加了乙酰肼的产生,从而增加了异烟肼对肝脏的作用。异烟肼引起的神经系统毒性是异烟肼与维生素B6竞争同一酶系或两者结合从尿排泄增多,导致维生素B6缺乏引起周围神经炎。异烟肼又可使谷氨酸脱羧形成C2氨基丁酸的过程中因缺乏辅酶(维生素B6 )而使C2氨基丁酸在脑中含量降低引起中枢神经系统兴奋性增高。服用吡嗪酰胺出现的血尿酸增高是吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸可促进肾小管对尿酸的重吸收,抑制尿酸的排泄,进而引起高尿酸血症,引起关节疼痛或痛风急性发作。这些都是由于药品本身或其代谢产物引起的,但不良反应的发生与机体的年龄、个体差异、病理状态等有关。
1. 1. 2 药品的剂量 剂量与不良反应有一定的相关性,用药量过大,可发生中毒反应,甚至死亡。抗结核治疗的每日给药与间歇给药疗法,满疗程时用药总剂量是相等的,故间歇给药的每次药量会大于每日疗法的给药量,对个别病例,特别是异烟肼的慢代谢型患
者,产生药品不良反应和毒性的危险性会增大。
1. 1. 3 生物利用度的因素 有时同一药品因来源不同引起疗效及不良反应上的差异,其原因除了生产工艺不同产生的质量差异外,另一个可能的原因就是药品本身晶型的影响。抗结核药品利福平有Ⅰ型、Ⅱ型、S型及无定型4种晶体,无定型及S型均不稳定,国外市售品曾为Ⅱ型结晶,但吸潮后易转变为无定型,我国制得的Ⅰ型结晶,性质稳定,为国际采用。药品的多晶型对溶解度或溶出速度的影响可直接影响到药品的吸收速度,使生物利用度产生差异而影响疗效或产生不良反应。利福平当与异烟肼及吡嗪酰胺一起制成胶囊或片剂时,除受晶型的影响外,生物利用度明显地还受颗粒大小、赋形剂性质及制造工艺的影响。由乙醇中结晶的利福平其生物利用度为从正丁醇中结晶的32. 2%～35. 6%。利福平是固定剂量复合剂中重要、有效的成分,其他抗结核药品在生物药剂学分类系统中属于高度可溶性药品( Ⅰ级及Ⅲ级) ,而利福平由于其pH 依赖溶解度(随着pH 增加而溶解度降低)的特性,是唯一一种低溶性药品( II级) 。利福平分子的溶解性和电离性均较差,在溶解与吸收环节上的任何加速或延缓均可显著影响利福平的生物有效性。
1. 1. 4 药品的质量问题 同一药品,可因厂家不同,制剂技术差别、杂质的除去率不同,而影响其不良反应的发生率。在发展中国家,治疗疾病的药品质量控制是一项重要的课题,抗结核药品质量的可靠性及其供应是有效结核病控制DOTS策略的五大要素之一。有许多关于各种抗结核药品质量问题的报道。从尼日利亚药房采样的异烟肼活性成分超过《中华人民共和国药典》的限定量,而利福平、吡嗪酰胺及链霉素的活性成分则低于规定标准;从哥伦比亚、爱沙尼亚、印度、拉托维亚、俄罗斯及博茨瓦纳结核病规划及药房采集的利福平及固定剂量复合剂( FDCs)也均低于规定标准。在美国还有异烟胺生物利用度差的发现;泰国南方地区有变质乙胺丁醇制剂的存在。
1. 1. 5 赋形剂的影响 在制备制剂的过程中,为使制剂成型和稳定需要加入各种赋形剂。理论上讲,辅料应为"惰性"物质,性质稳定不与主药发生反应,无生理活性。以往经常把赋形剂看作无活性的物质,忽视了它们可能引起不良反应的有关因素。但实际上,药品制剂中的其他成分往往并非"惰性"物质,最新研究表明,无活性的赋形剂是不存在的。药品活性成分可能仅占口服固体制剂的很少部分,而其中大部分为赋形剂等载体成分,目前,口服固体制剂中所应用的大部分赋形剂都由食物、食品添加剂或基本化学品如醇、酯和盐中衍生出来的,例如从滑石粉、蔗糖、动物明胶等物质中提取。而更多高档的赋形剂则是聚合物类产品和天然物质的改性产品。纤维素衍生物是应用最为普遍的,其中,乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)又是用量最大的品种,注射剂则以溶剂及悬浮液为载体。它们一定程度上可能阻碍或促进药品的吸收。防腐剂如对羟基苯甲酸酯类,色素如酒石黄均可引起荨麻疹等不良反应。抗结核药盐酸乙胺丁醇由于原料性质特殊,给制剂生产带来很大困难。原
用羧甲基纤维素钠(CMC2Na)溶液作粘合剂,但CMC2Na溶液有易染菌及易变色等缺点。通过多次试验,选用6%HPMC水溶液作粘合剂,不但解决了染菌问题,也使生产操作较为简便。
1. 1. 6 药品中的杂质 化学药品的制备过程较复杂,在药品生产中可能混入微量高分子杂质,药品中含有一定量杂质时,可能引起不良反应,并能妨碍或降低药品的治疗作用。药品中的杂质很可能就是一些病例发生不良反应的原因之一。
1. 1. 7 剂型的影响 这类反应的发生不依赖于制剂成分的化学或药理性质,而与剂型的物理性质和(或)给药方式有关,可以通过改变和应用不同剂型来避免由此带来的不良反应。
1. 1. 8 药物不良相互作用的影响 通常情况下,患者在接受药物治疗时,不是只用一种药物,而是多种药物。多种药物合用常会发生药物相互作用,包括有益相互作用和不良相互作用。药物不良相互作用会造成药物治疗作用减弱,导致治疗失败,也会使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害机体。例如:阿司匹林和红霉素均有一定耳毒性,单独应用时毒性不显著,但合用时则毒性增强,导致听力减弱;又如异烟肼引发肝炎的发生率为0. 1% ,但与利福平合用时肝炎的发生率比单用时高10倍,这是由于利福平对异烟肼水解酶具有诱导作用,使异烟肼的代谢产物乙酰肼释放增加,而乙酰肼具有肝毒性。药物不良相互作用造成的危害,有时可以根据其药理作用进行预测,但大多数是在造成危害后才发现。因此,联合用药应该合理,并加强观察,预防不良反应的发生。
1. 2 机体方面的因素
1. 2. 1 种族差异 种族不同发生的药物不良反应有所不同。例如,日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者,使用异烟肼易产生肝损害;而英国人和犹太人中慢乙酰化者达60%～70% ,这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。在葡萄糖262磷酸脱氢酶( G262PD)缺乏者中,非洲黑人主要是缺乏G262PD2A,在服用伯氨喹、磺胺等药物出现溶血性贫血时,红细胞的损害不太严重,而高加索人主要缺乏G262PD2B,使用上述药物时,红细胞的损害就比较严重。对于普萘洛尔减慢心率的作用,中国人比美国人敏感,同样的治疗剂量,美国人表现为治疗作用,而中国人就可能出现不良反应。
1. 2. 2 性别 HURTW ITY等报道,不良反应男性发生率占7. 3% ( 50 /682) ,女性则为14. 2% ( 68 /478) 。妊娠结核是严重危害母婴健康的妊娠并发症之一,抗结核药物治疗以及不良反应处理等将影响妊娠结核的母婴健康[ 11 ] 。......（后略) ......
抗结核药不良反应概述
结核病是呼吸道传播的慢性传染病,在全球及我国广泛流行,成为重大的公共卫生问题和社会问题。我国是世界上22个结核病高负担国家之一,结核病患者数居世界第2位, 80%的患者在农村,大部分患者为青壮年,每年死亡率13万人。2000年第4次全国结核病流行病学抽样调查结果表明,活动性和涂阳肺结核的患病率分别为367 /10万和122 /10万,估计全国活动性肺结核患者450万例,结核病的病死率居各种死因的第9位,居传染病死因的第一位[ 1 ] 。
2006年由卫生部组织开展了《全国结核病防治规划》(简称《规划》)的中期评估工作。评估结果显示:在2005年,我国现代结核病控制策略(全程督导短程化学治疗: DOTS)覆盖率100%、新涂阳肺结核患者发现率79%、新涂阳肺结核患者治愈率91% ,达到了《规划》中期目标和全球结核病控制阶段目标。但是结核病需要多种抗结核药品联合使用,不间断用药半年以上,在治疗过程中患者可能出现各种不同程度的药品不良反应( adverse drug reactions, ADRs) ,而影响结核病的防治。某地对1993～2001年登记的初治涂阳肺结核患者2 058例中出现药品不良反应的380例(18.5 %)进行回顾性分析,因药品不良反应中断治疗者44例,占出现药品不良反应病例的11. 6%,为未出现药品不良反应病例中断治疗者的3. 1倍,其中肝损害是患者中断治疗的主要因素[ 2 ] 。有报道对2000 ～2005年住院肺结核病例进行分析, 924例中抗结核药品不良反应者302例( 32. 7% ) ,以肝损害、位听神经损害、血液学异常及胃肠反应为主( 82. 1% ) ,因药品不良反应致终止治疗占14. 6%[ 3 ] 。因此,在结核病治疗中要全面了解并注意观察可能出现的不良反应,及时处理,使患者能够坚持完成治疗,避免发生严重的后果。
国外报道,抗结核药品不良反应的发生率为3%～10%。美国胸科协会、美国疾病预防控制中心和美国传染病学会于2003年发表的《结核病治疗指南》中指出:某些结核病治疗方案偶尔会导致严重的肝损伤,尤其是对那些长期饮酒、肝病患者以及孕妇或接受其他可能产生肝毒性药品治疗的人群。
英国ORMEROD 等[ 4 ]报道需改变治疗的不良反应发生率为5. 1%。不良反应以肝损害和变态反应居多,肝损害的发生率3%～10%。西班牙TOST等[ 5 ]的一项研究中发现3 510例患者中,有106例(3. 0% )出现了严重的肝毒性反应,总病死率4. 7%。而且,对于复治患者,再次使用利福平的严重肾损伤也有一定的发生率。因此,抗结核药品引起不良反应的后果仍然可能非常严重,造成极大损失。
抗结核药品不良反应主要由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等引起,发生时间多在1 周～3 个月内, 1～2周有一个高峰期,约2 个月有一个高峰期。联用利福平、异烟肼等,在肝损害等不良反应的发生上有协同效应,采用该种方案治疗时,应警惕不良反应的发生。
抗结核药品的不良反应发生率排序为胃肠道反应、肝损害、关节损害、神经系统反应、变态反应、血液系统反应、肾损害等,其中以胃肠道反应所占比例较大,肝损害最为重要,其他不良反应极少见。
异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性,三药联用应警惕肝毒性反应发生。异烟肼(300 mg·d- 1 )单药的肝损发生率为0. 52%;利福平单药引起的肝损害发生率与剂量有关, < 10 mg · kg- 1 · d- 1 为12. 5%,>10 mg·kg- 1 ·d- 1上升至23. 5%;常规治疗剂量两药联用(异烟肼+利福平)转氨酶升高发生率从<1%至>10%,个别报道高达30%。也有不少文献报道异烟肼与利福平联用并不增加肝损害。吡嗪酰胺大剂量时肝损
害发生率高达15%;但常规治疗剂量如35, 45 mg·kg- 11周2次或70 mg·kg- 1 1周1次时,均未见严重肝损害。有报道含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺短化方案的肝损率仅为0. 2%～2. 8%,并不比不含吡嗪酰胺的治疗方案高。肝损害除药品因素外,还与患者自身肝脏有无潜在疾患有关。
国家药品不良反应监测中心于2001 年11 月～2006年2月发布《药品不良反应信息通报》10 期,共报道55例药品不良反应,其中报道阿米卡星注射液不良反应98例,出现耳鸣4例,听力下降15例,血尿、蛋白尿等7例,过敏性休克等7例,其中死亡4例。有关部门统计利福平不良反应3 192 例,其中肝损害878例,占27. 5% ,出现后遗症29例,死亡9例。利福平不良反应调查309 例, 来自于胸科医院119 例, 占38. 5% ,来自于综合医院者153例,占49. 5% ,来自于传染病医院者35例,占11. 3% ,其他单位2例。同时列为怀疑药品者133例(43. 0%) ,其中异烟肼86例,吡嗪酰胺47例。
《中华结核和呼吸杂志》编委会对近年收到的35篇(62例)抗结核药品不良反应的个案及临床观察报道进行了综合,结果显示,变态反应占首位,共37例,占59. 7% ,严重反应绝大多数由利福霉素类引起,不良反应出现时间多为服药后2个月以内[ 6 ] 。
夏o o 等[ 7 ]分析国内1996 ～2005 年的文献117篇。文献报道83 636例患者中,抗结核药品引起的不良反应10 558例,总发生率12. 62%。其中以肝损害发生率最高,合计发生率11. 90%。乙型肝炎(乙肝)病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核患者,其肝损害发生率明显高于一般结核患者。肝损害不良反应的转归较好, 85. 84%患者治愈, 0. 53%的患者遗留后遗症,1. 37%的患者因严重肝损害而死亡。除肝损害外,其他合计发生率较高的不良反应依次为视觉及听觉等神经系统和精神系统的不良反应、血液系统不良反应、药物性皮炎、变态反应以及肾损害,其他不良反应包括关节痛、治疗过程中出现的矛盾反应等。
谢 莉等[ 8 ]对住院结核病患者205例的抗结核药品不良反应的发生进行回顾性分析,发生不良反应者106例,占51. 7%。其中62 例并发两种以上不良反应,占30. 2% ,另有12例因住院时间短,并发多种疾病而无法判断不良反应。不良反应出现时间为即刻～210 d,不良反应共发现16 种,其中以尿酸增高( 45例) 、肝功能损害(32例) 、胃肠道反应(24例) 、变态反应(包括药品热,共20例)为多见,绝大多数患者经对症处理,调整方案可继续治疗。发生不良反应最多的药品为吡嗪酰胺,主要引起尿酸增高和肝功能损害。
我国每年新登记发现肺结核患者约90万例[ 9 ] ,假设此数目即为接受治疗的结核患者,仅以10%的不良反应发生率计算,即将有约9万例出现不良反应,其中可能有> 1 200例因肝损害等死亡。另外,它将对结核治疗造成的影响,如因停药而延迟治疗或加重病情,最终导致结核短程化疗失败直至死亡,对公共卫生的影响等,更是无法计算。
1 发生ADRs的有关因素
诱发ADRs的因素是复杂的,大体可分为药品方面的因素和患者方面的因素。患者因素包括患者的内在因素如年龄、性别、遗传、感应性、疾病及患者的外在因素如环境、医师等。药品因素包括药物本身的作用(如毒性作用)及药物制剂中主药以外的其他成分的
作用。这些成分如药物降解产物、附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等也都能诱发不良反应[ 10 ] 。
1. 1 药品方面的因素
1. 1. 1 药理作用 抗结核药品使用中,由于其药理作用可导致一些不良反应。异烟肼引起的肝损害与异烟肼肝内乙酰化的代谢产物乙酰肼有关,肝脏损害多见于快代谢型者,报道发生率10% ～20% ,乙酰肼是异烟肼代谢的必然产物,所以可能产生的肝损害是抗结核药品固有的本质。当合用利福平时,因两药均为肝细胞色素P450的酶诱导药,通过诱导微粒体的作用,增加了乙酰肼的产生,从而增加了异烟肼对肝脏的作用。异烟肼引起的神经系统毒性是异烟肼与维生素B6竞争同一酶系或两者结合从尿排泄增多,导致维生素B6缺乏引起周围神经炎。异烟肼又可使谷氨酸脱羧形成C2氨基丁酸的过程中因缺乏辅酶(维生素B6 )而使C2氨基丁酸在脑中含量降低引起中枢神经系统兴奋性增高。服用吡嗪酰胺出现的血尿酸增高是吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸可促进肾小管对尿酸的重吸收,抑制尿酸的排泄,进而引起高尿酸血症,引起关节疼痛或痛风急性发作。这些都是由于药品本身或其代谢产物引起的,但不良反应的发生与机体的年龄、个体差异、病理状态等有关。
1. 1. 2 药品的剂量 剂量与不良反应有一定的相关性,用药量过大,可发生中毒反应,甚至死亡。抗结核治疗的每日给药与间歇给药疗法,满疗程时用药总剂量是相等的,故间歇给药的每次药量会大于每日疗法的给药量,对个别病例,特别是异烟肼的慢代谢型患
者,产生药品不良反应和毒性的危险性会增大。
1. 1. 3 生物利用度的因素 有时同一药品因来源不同引起疗效及不良反应上的差异,其原因除了生产工艺不同产生的质量差异外,另一个可能的原因就是药品本身晶型的影响。抗结核药品利福平有Ⅰ型、Ⅱ型、S型及无定型4种晶体,无定型及S型均不稳定,国外市售品曾为Ⅱ型结晶,但吸潮后易转变为无定型,我国制得的Ⅰ型结晶,性质稳定,为国际采用。药品的多晶型对溶解度或溶出速度的影响可直接影响到药品的吸收速度,使生物利用度产生差异而影响疗效或产生不良反应。利福平当与异烟肼及吡嗪酰胺一起制成胶囊或片剂时,除受晶型的影响外,生物利用度明显地还受颗粒大小、赋形剂性质及制造工艺的影响。由乙醇中结晶的利福平其生物利用度为从正丁醇中结晶的32. 2%～35. 6%。利福平是固定剂量复合剂中重要、有效的成分,其他抗结核药品在生物药剂学分类系统中属于高度可溶性药品( Ⅰ级及Ⅲ级) ,而利福平由于其pH 依赖溶解度(随着pH 增加而溶解度降低)的特性,是唯一一种低溶性药品( II级) 。利福平分子的溶解性和电离性均较差,在溶解与吸收环节上的任何加速或延缓均可显著影响利福平的生物有效性。
1. 1. 4 药品的质量问题 同一药品,可因厂家不同,制剂技术差别、杂质的除去率不同,而影响其不良反应的发生率。在发展中国家,治疗疾病的药品质量控制是一项重要的课题,抗结核药品质量的可靠性及其供应是有效结核病控制DOTS策略的五大要素之一。有许多关于各种抗结核药品质量问题的报道。从尼日利亚药房采样的异烟肼活性成分超过《中华人民共和国药典》的限定量,而利福平、吡嗪酰胺及链霉素的活性成分则低于规定标准;从哥伦比亚、爱沙尼亚、印度、拉托维亚、俄罗斯及博茨瓦纳结核病规划及药房采集的利福平及固定剂量复合剂( FDCs)也均低于规定标准。在美国还有异烟胺生物利用度差的发现;泰国南方地区有变质乙胺丁醇制剂的存在。
1. 1. 5 赋形剂的影响 在制备制剂的过程中,为使制剂成型和稳定需要加入各种赋形剂。理论上讲,辅料应为"惰性"物质,性质稳定不与主药发生反应,无生理活性。以往经常把赋形剂看作无活性的物质,忽视了它们可能引起不良反应的有关因素。但实际上,药品制剂中的其他成分往往并非"惰性"物质,最新研究表明,无活性的赋形剂是不存在的。药品活性成分可能仅占口服固体制剂的很少部分,而其中大部分为赋形剂等载体成分,目前,口服固体制剂中所应用的大部分赋形剂都由食物、食品添加剂或基本化学品如醇、酯和盐中衍生出来的,例如从滑石粉、蔗糖、动物明胶等物质中提取。而更多高档的赋形剂则是聚合物类产品和天然物质的改性产品。纤维素衍生物是应用最为普遍的,其中,乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)又是用量最大的品种,注射剂则以溶剂及悬浮液为载体。它们一定程度上可能阻碍或促进药品的吸收。防腐剂如对羟基苯甲酸酯类,色素如酒石黄均可引起荨麻疹等不良反应。抗结核药盐酸乙胺丁醇由于原料性质特殊,给制剂生产带来很大困难。原
用羧甲基纤维素钠(CMC2Na)溶液作粘合剂,但CMC2Na溶液有易染菌及易变色等缺点。通过多次试验,选用6%HPMC水溶液作粘合剂,不但解决了染菌问题,也使生产操作较为简便。
1. 1. 6 药品中的杂质 化学药品的制备过程较复杂,在药品生产中可能混入微量高分子杂质,药品中含有一定量杂质时,可能引起不良反应,并能妨碍或降低药品的治疗作用。药品中的杂质很可能就是一些病例发生不良反应的原因之一。
1. 1. 7 剂型的影响 这类反应的发生不依赖于制剂成分的化学或药理性质,而与剂型的物理性质和(或)给药方式有关,可以通过改变和应用不同剂型来避免由此带来的不良反应。
1. 1. 8 药物不良相互作用的影响 通常情况下,患者在接受药物治疗时,不是只用一种药物,而是多种药物。多种药物合用常会发生药物相互作用,包括有益相互作用和不良相互作用。药物不良相互作用会造成药物治疗作用减弱,导致治疗失败,也会使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害机体。例如:阿司匹林和红霉素均有一定耳毒性,单独应用时毒性不显著,但合用时则毒性增强,导致听力减弱;又如异烟肼引发肝炎的发生率为0. 1% ,但与利福平合用时肝炎的发生率比单用时高10倍,这是由于利福平对异烟肼水解酶具有诱导作用,使异烟肼的代谢产物乙酰肼释放增加,而乙酰肼具有肝毒性。药物不良相互作用造成的危害,有时可以根据其药理作用进行预测,但大多数是在造成危害后才发现。因此,联合用药应该合理,并加强观察,预防不良反应的发生。
1. 2 机体方面的因素
1. 2. 1 种族差异 种族不同发生的药物不良反应有所不同。例如,日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者,使用异烟肼易产生肝损害;而英国人和犹太人中慢乙酰化者达60%～70% ,这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。在葡萄糖262磷酸脱氢酶( G262PD)缺乏者中,非洲黑人主要是缺乏G262PD2A,在服用伯氨喹、磺胺等药物出现溶血性贫血时,红细胞的损害不太严重,而高加索人主要缺乏G262PD2B,使用上述药物时,红细胞的损害就比较严重。对于普萘洛尔减慢心率的作用,中国人比美国人敏感,同样的治疗剂量,美国人表现为治疗作用,而中国人就可能出现不良反应。
1. 2. 2 性别 HURTW ITY等报道,不良反应男性发生率占7. 3% ( 50 /682) ,女性则为14. 2% ( 68 /478) 。妊娠结核是严重危害母婴健康的妊娠并发症之一,抗结核药物治疗以及不良反应处理等将影响妊娠结核的母婴健康[ 11 ] 。......（后略) ......
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