自体造血干细胞移植术.ppt
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参见附件(131KB)。
自体造血干细胞移植术(Autologous Stem Cell Transplantation )
北京大学深圳医院血液科
造血干细胞
? 特性：自我复制
进一步分化
? 来源 ：骨髓
外周血
脐带血
造血干细胞移植的临床种类
ASCT与Allo-SCT的比较
ASCTAllo-SCT
自身干细胞来源 正常供者
无供者限制 复发率低
移植年龄放宽(>70Y) 长期无病生存率高
移植相关死亡率低 适应症广泛
无GVHD 治愈的唯一方法
移植并发症少无须体外净化
移植后生活质量好
复发率高 供者来源受限
无GVL作用发生GVHD，并发症多见
需冷冻保存干细胞移植相关死亡率高
可能需体外净化 患者年龄受限
白血病细胞与治疗的关系
急性白血病CR后治疗方法的疗效比较
自体造血干细胞移植(ASCT)
? ASCT(Autologous hematopoietic stem cell transplantation)是经过大剂量化疗/放疗预处理后将预先保存的自身造血干细胞(骨髓和/或外周血造血干细胞)移植到受者体内，使其重建造血和免疫，以达到治疗目的的一种治疗方法。
No. of Patients receiving 1st HSCT from 1990 to 1999(EBMT)
ASCT适应症(一)
? 急性白血病(CR) 急性淋巴细胞白血病 急性非淋巴细胞白血病
? 恶性淋巴瘤(CR/PR) 霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤
? 多发性骨髓瘤
ASCT适应症(二)
? 恶性实体瘤(对放/化疗敏感)乳腺癌 小细胞肺癌神经母细胞瘤
? 自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎 多发性硬化症/系统性硬化症
ASCT发展趋势
? APBSCT与ABMT比较占绝对优势(>95%)
? 实体性肿瘤比例高
? 患者年龄限制进一步放宽(>70岁)
? 移植相关死亡率低<1~5%，适应症增加
Autologous Transplants of EBMT(1990-99)
Stem Cell Source from 1990-1999(EBMT)
自体造血干细胞移植 (ASCT)分类
? 自体骨髓移植(ABMT)
? 自体外周血干细胞移植(APBSCT)
自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)
-自体造血干细胞移植的主要方法
APBSCT的特点
? 采集过程安全方便，可在门诊进行
? 可重复采集
? 采集物被肿瘤细胞污染几率小？
? 移植后造血功能恢复快
? 患者痛苦小，移植后住院时间缩短，住院费用减少
自体外周血造血干细胞移植简介
? 第一阶段：外周血造血干细胞的动员及采集
? 第二阶段：预处理(超大剂量放/化疗)
? 第三阶段：造血功能重建
APBSCT动员方案
? 联合化疗
? 细胞因子(G-CSF/GM-CSF)
? 联合化疗+细胞因子(G-CSF/GM-CSF)
APBSC的采集(一)
? 采集时机：WBC>5(109/L BPC>50(109/L CD34+细胞>1%
? 采集用血细胞分离机COBE SpectraBaxter CS 3000
APBSC的采集(二)
? 采集细胞数(移植阈)MNC >6~8(108/Kg CD34+ >2(106/Kg CFU-GM >1(105/Kg
体外净化技术
?物理学方法：微波加热(42-43℃)、光敏剂步化青 (MC-540)
? 药物学方法：选择药物：血液学毒性小、易灭活、对肿瘤及正常造血干细胞杀伤存在较大差异。代表性药物：4-羟环磷酰胺(4-HC)
? 免疫学方法：将肿瘤细胞特异性单抗选择性结合在肿瘤细胞上，再通过适当方法清除肿瘤细胞。方法：补体依赖的细胞毒法、免疫毒素依赖的细胞毒法、免疫物理法等。
? CD34细胞阳性选择：亲和柱层析法、免疫磁珠法。Clini-MACS
APBSC的冷冻保存
? 冷冻保存液二甲基亚砜(DMSO)羟乙基淀粉(HES)
TC199/1640培养液
? 冷冻方法程序化控制降温术 非程序化控制降温术 (-80?C冰箱)
APBSCT的预处理
? 预处理目的
最大限度的杀伤体内残存的肿瘤细胞
? 预处理方案
(1)超大剂量化疗方案
(2)化疗+全身放疗方案
ABMT/APBSCT抗癌药物的最大剂量
(J of Clini and Exp Med. Vol.176:607-613.1996)--------------------------------
抗癌药物 标准量(mg/m2) 耐受量 比率 限制因素------------------------------------------
? 噻替哌 30 112517.5 粘膜、神经
? 环磷酰胺500 750015.0 心脏
? 卡铂400 20005.0 肝、肾
? 足叶乙甙300 24008.0 粘膜、 肝脏
? 卡氮芥 200 12006.0 肺、肝脏
? 米托蒽醌15 755.0 粘膜
? 表阿霉素60 2103.5 粘膜
? 紫杉醇 75 8255.0 肺、肾-----------------------------
常用预处理方案
? 含TBI方案 ：经典方案TBI+CY，TBI具有较强的周期非特异性抗肿瘤效应和免疫抑制效能，CY为化疗药物，亦具有强大的免疫抑制作用，且非血液学毒性较小。TBI可分次应用(FTBI)
? 不含TBI方案： BU/CY方案，以细胞周期非特异性化疗药物为主。其它包括： MAC 、 BEAM、HD-Mel、CBV等。
APBSC的回输
? 回输方法：
38~42oC水浴箱内迅速复温(<1分钟)，15分钟内输注完毕(60-70ml /袋)。
? 回输过程中常见副作用：
恶心、呕吐
血红蛋白尿
呼吸及心率加快
头痛
移植后的支持治疗
? 无菌层流病房：100级(0.5um以上微粒≤100个/ M2. min)
? 成分血制品输注：15-25Gy射线照射
? 胃肠外营养：糖、脂肪、氨基酸、微量元素、维生素
? 应用抗生素：抗细菌及抗霉菌药物
? 造血生长因子：G-CSF、GM-CSF
层流病房平面图示例
APBSCT的并发症
? 近期并发症
贫血、出血倾向
感染 (细菌、霉菌、病毒)
出血性膀胱炎
肝静脉闭塞症
? 远期并发症
白质性脑病
疾病复发
移植后的相关治疗
? 移植后的治疗：IL-1、IL-2、IL-12、IFN、TNF等细胞因子具有免疫调节和抗肿瘤作用。
? IL-2：激活细胞毒T细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)。并诱导效应细胞产生干扰素，有强大的抗肿瘤效应。
? 体外激活的细胞治疗：LAK细胞、激活的造血干细胞、DC(致敏的树突状细胞)
造血干细胞移植治疗成人白血病的疗效
IBMTR1998年公布
HLA相合的兄弟姐妹为供者的Allo-BMT3年总体生存率(3aOS) ：
? ALL:CR1 56±3%,≥CR2 44±3%。
? AML:CR1 63±2%,≥CR2 44±4%。
? CML:CP<1a 67±2%,≥1a59±3%。
HLA完全相合的无关供者的Allo-BMT 3aOS ：
? ALL:CR1 46±8%,≥CR236±7%。
? AML:CR1 50±8%,≥CR236±8%。
? CML:CP<1a 51±7%,≥1a 40±4%。
ASCT 3aOS ：
? ALL:CR1 47±10%,≥CR235±7%。
? AML:CR1 57±3%, ≥CR240±5%。
ASCT治疗ALL30例疗效分析
? 一般资料：1987-1997年，男15例，女15例，中位年龄22.5 (9-48)岁。其中CR124例，CR26例。CR至ASCT中位时间197(85-295)d。
? 预处理：含TBI方案26例(TBI10Gy+CTX120mg/Kg或+Mel140-160mg/m2+Ara-C4g/m2+Vm26 0.6-1.0)
不含TBI方案： CTX120mg/Kg+Mel140mg/m2+Ara-C2~4g/m2
? 疗效：ASCT后复发10例，中位复发时间为移植后118(18-685)天。CR1期24例3-8年DFS为67.7±10.3%。CR2期6例中5例复发。
ASCT治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究(一)
? 本项研究设计于1991年，结束于1998年，共884例患者入选。
? 患者入组标准：1、II或IIIA期BC。2、术后8周内。3、大于10个淋巴结转移。4、无其它转移证据。5、器官功能正常
? 患者其它资料：中位年龄44 (22-66)岁，中位转移淋巴结数14 (10-55)个，中位随访时间3.6年
? 治疗方案：(1)4疗程CAF(CTX600mg/m2，d1；ADM60mg/m2，d1；5-Fu600mg/m2，d1，8)然后随机分入ASCT组和中大剂量化疗组
ASCT治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究(二)
? (2)ASCT组预处理方案：CTX 5625mg/m2；DDP165mg/m2；BCNU600mg/m2
中剂量化疗组：CTX900mg/m2；DDP90mg/m2；BCNU90mg/m2
? (3)上述治疗6周后接受放疗，ER(+)者接受三苯氧胺20mg/d
? 结果： 复发率 ASCT组：21.6% ，化疗组：32.2%。ASCT组TRM为7.4%。
5年总体生存率为ASCT组68%：化疗组71%
? 结论：总体预后好于任何既往观察结果；ASCT组复发率低，死亡率高；非移植组结果好于前瞻性预测。
高危乳腺癌患者ASCT的效果分析---------------------
研究组 病例数 对照组 ASCT组 无病生存率 总生存率
对照ASCT 对照ASCT-----------------------------
CALGB884 CAF(4CAF(442个月......（后略) ......
自体造血干细胞移植术(Autologous Stem Cell Transplantation )
北京大学深圳医院血液科
造血干细胞
? 特性：自我复制
进一步分化
? 来源 ：骨髓
外周血
脐带血
造血干细胞移植的临床种类
ASCT与Allo-SCT的比较
ASCTAllo-SCT
自身干细胞来源 正常供者
无供者限制 复发率低
移植年龄放宽(>70Y) 长期无病生存率高
移植相关死亡率低 适应症广泛
无GVHD 治愈的唯一方法
移植并发症少无须体外净化
移植后生活质量好
复发率高 供者来源受限
无GVL作用发生GVHD，并发症多见
需冷冻保存干细胞移植相关死亡率高
可能需体外净化 患者年龄受限
白血病细胞与治疗的关系
急性白血病CR后治疗方法的疗效比较
自体造血干细胞移植(ASCT)
? ASCT(Autologous hematopoietic stem cell transplantation)是经过大剂量化疗/放疗预处理后将预先保存的自身造血干细胞(骨髓和/或外周血造血干细胞)移植到受者体内，使其重建造血和免疫，以达到治疗目的的一种治疗方法。
No. of Patients receiving 1st HSCT from 1990 to 1999(EBMT)
ASCT适应症(一)
? 急性白血病(CR) 急性淋巴细胞白血病 急性非淋巴细胞白血病
? 恶性淋巴瘤(CR/PR) 霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤
? 多发性骨髓瘤
ASCT适应症(二)
? 恶性实体瘤(对放/化疗敏感)乳腺癌 小细胞肺癌神经母细胞瘤
? 自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎 多发性硬化症/系统性硬化症
ASCT发展趋势
? APBSCT与ABMT比较占绝对优势(>95%)
? 实体性肿瘤比例高
? 患者年龄限制进一步放宽(>70岁)
? 移植相关死亡率低<1~5%，适应症增加
Autologous Transplants of EBMT(1990-99)
Stem Cell Source from 1990-1999(EBMT)
自体造血干细胞移植 (ASCT)分类
? 自体骨髓移植(ABMT)
? 自体外周血干细胞移植(APBSCT)
自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)
-自体造血干细胞移植的主要方法
APBSCT的特点
? 采集过程安全方便，可在门诊进行
? 可重复采集
? 采集物被肿瘤细胞污染几率小？
? 移植后造血功能恢复快
? 患者痛苦小，移植后住院时间缩短，住院费用减少
自体外周血造血干细胞移植简介
? 第一阶段：外周血造血干细胞的动员及采集
? 第二阶段：预处理(超大剂量放/化疗)
? 第三阶段：造血功能重建
APBSCT动员方案
? 联合化疗
? 细胞因子(G-CSF/GM-CSF)
? 联合化疗+细胞因子(G-CSF/GM-CSF)
APBSC的采集(一)
? 采集时机：WBC>5(109/L BPC>50(109/L CD34+细胞>1%
? 采集用血细胞分离机COBE SpectraBaxter CS 3000
APBSC的采集(二)
? 采集细胞数(移植阈)MNC >6~8(108/Kg CD34+ >2(106/Kg CFU-GM >1(105/Kg
体外净化技术
?物理学方法：微波加热(42-43℃)、光敏剂步化青 (MC-540)
? 药物学方法：选择药物：血液学毒性小、易灭活、对肿瘤及正常造血干细胞杀伤存在较大差异。代表性药物：4-羟环磷酰胺(4-HC)
? 免疫学方法：将肿瘤细胞特异性单抗选择性结合在肿瘤细胞上，再通过适当方法清除肿瘤细胞。方法：补体依赖的细胞毒法、免疫毒素依赖的细胞毒法、免疫物理法等。
? CD34细胞阳性选择：亲和柱层析法、免疫磁珠法。Clini-MACS
APBSC的冷冻保存
? 冷冻保存液二甲基亚砜(DMSO)羟乙基淀粉(HES)
TC199/1640培养液
? 冷冻方法程序化控制降温术 非程序化控制降温术 (-80?C冰箱)
APBSCT的预处理
? 预处理目的
最大限度的杀伤体内残存的肿瘤细胞
? 预处理方案
(1)超大剂量化疗方案
(2)化疗+全身放疗方案
ABMT/APBSCT抗癌药物的最大剂量
(J of Clini and Exp Med. Vol.176:607-613.1996)--------------------------------
抗癌药物 标准量(mg/m2) 耐受量 比率 限制因素------------------------------------------
? 噻替哌 30 112517.5 粘膜、神经
? 环磷酰胺500 750015.0 心脏
? 卡铂400 20005.0 肝、肾
? 足叶乙甙300 24008.0 粘膜、 肝脏
? 卡氮芥 200 12006.0 肺、肝脏
? 米托蒽醌15 755.0 粘膜
? 表阿霉素60 2103.5 粘膜
? 紫杉醇 75 8255.0 肺、肾-----------------------------
常用预处理方案
? 含TBI方案 ：经典方案TBI+CY，TBI具有较强的周期非特异性抗肿瘤效应和免疫抑制效能，CY为化疗药物，亦具有强大的免疫抑制作用，且非血液学毒性较小。TBI可分次应用(FTBI)
? 不含TBI方案： BU/CY方案，以细胞周期非特异性化疗药物为主。其它包括： MAC 、 BEAM、HD-Mel、CBV等。
APBSC的回输
? 回输方法：
38~42oC水浴箱内迅速复温(<1分钟)，15分钟内输注完毕(60-70ml /袋)。
? 回输过程中常见副作用：
恶心、呕吐
血红蛋白尿
呼吸及心率加快
头痛
移植后的支持治疗
? 无菌层流病房：100级(0.5um以上微粒≤100个/ M2. min)
? 成分血制品输注：15-25Gy射线照射
? 胃肠外营养：糖、脂肪、氨基酸、微量元素、维生素
? 应用抗生素：抗细菌及抗霉菌药物
? 造血生长因子：G-CSF、GM-CSF
层流病房平面图示例
APBSCT的并发症
? 近期并发症
贫血、出血倾向
感染 (细菌、霉菌、病毒)
出血性膀胱炎
肝静脉闭塞症
? 远期并发症
白质性脑病
疾病复发
移植后的相关治疗
? 移植后的治疗：IL-1、IL-2、IL-12、IFN、TNF等细胞因子具有免疫调节和抗肿瘤作用。
? IL-2：激活细胞毒T细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)。并诱导效应细胞产生干扰素，有强大的抗肿瘤效应。
? 体外激活的细胞治疗：LAK细胞、激活的造血干细胞、DC(致敏的树突状细胞)
造血干细胞移植治疗成人白血病的疗效
IBMTR1998年公布
HLA相合的兄弟姐妹为供者的Allo-BMT3年总体生存率(3aOS) ：
? ALL:CR1 56±3%,≥CR2 44±3%。
? AML:CR1 63±2%,≥CR2 44±4%。
? CML:CP<1a 67±2%,≥1a59±3%。
HLA完全相合的无关供者的Allo-BMT 3aOS ：
? ALL:CR1 46±8%,≥CR236±7%。
? AML:CR1 50±8%,≥CR236±8%。
? CML:CP<1a 51±7%,≥1a 40±4%。
ASCT 3aOS ：
? ALL:CR1 47±10%,≥CR235±7%。
? AML:CR1 57±3%, ≥CR240±5%。
ASCT治疗ALL30例疗效分析
? 一般资料：1987-1997年，男15例，女15例，中位年龄22.5 (9-48)岁。其中CR124例，CR26例。CR至ASCT中位时间197(85-295)d。
? 预处理：含TBI方案26例(TBI10Gy+CTX120mg/Kg或+Mel140-160mg/m2+Ara-C4g/m2+Vm26 0.6-1.0)
不含TBI方案： CTX120mg/Kg+Mel140mg/m2+Ara-C2~4g/m2
? 疗效：ASCT后复发10例，中位复发时间为移植后118(18-685)天。CR1期24例3-8年DFS为67.7±10.3%。CR2期6例中5例复发。
ASCT治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究(一)
? 本项研究设计于1991年，结束于1998年，共884例患者入选。
? 患者入组标准：1、II或IIIA期BC。2、术后8周内。3、大于10个淋巴结转移。4、无其它转移证据。5、器官功能正常
? 患者其它资料：中位年龄44 (22-66)岁，中位转移淋巴结数14 (10-55)个，中位随访时间3.6年
? 治疗方案：(1)4疗程CAF(CTX600mg/m2，d1；ADM60mg/m2，d1；5-Fu600mg/m2，d1，8)然后随机分入ASCT组和中大剂量化疗组
ASCT治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究(二)
? (2)ASCT组预处理方案：CTX 5625mg/m2；DDP165mg/m2；BCNU600mg/m2
中剂量化疗组：CTX900mg/m2；DDP90mg/m2；BCNU90mg/m2
? (3)上述治疗6周后接受放疗，ER(+)者接受三苯氧胺20mg/d
? 结果： 复发率 ASCT组：21.6% ，化疗组：32.2%。ASCT组TRM为7.4%。
5年总体生存率为ASCT组68%：化疗组71%
? 结论：总体预后好于任何既往观察结果；ASCT组复发率低，死亡率高；非移植组结果好于前瞻性预测。
高危乳腺癌患者ASCT的效果分析---------------------
研究组 病例数 对照组 ASCT组 无病生存率 总生存率
对照ASCT 对照ASCT-----------------------------
CALGB884 CAF(4CAF(442个月......（后略) ......
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相关资料1：