作者单位: 510120 广州医学院附一院广州呼吸疾病研究所

    重症社区获得性肺炎炎性机制研究进展

    方 怡 冉丕鑫

    重症社区获得性肺炎是人类重要的死亡原因之

    一 ,也是目前临床所关注的问题。重症社区获得性

    肺炎一般是严重的细菌或病毒感染所致 ,因此临床

    对抗感染和抗病毒治疗十分重视。但随着对该疾病

    的进一步认识 ,重症社区获得性肺炎产生的全身炎

    症反应及进而导致的多器发功能障碍综合征

    (MODS)是机体防御机制的过度激活而引起自身破

    坏的结果 ,而不是细菌、毒素等直接损伤的结果 ,因

    此对重症社区获得性肺炎的治疗就不应局限在目前

    的控制感染和支持治疗方面。失控性炎症反应包括

    全身 炎 症 反 应 综 合 征 ( systemic inflammatory

    response syndrome , SIRS) 、代偿性抗炎反应综合征

    (compensatory anti2inflammatory response syndrome ,CARS) 和混合性拮抗反应综合征 ( mixed anti2

    inflammatory response syndrome , MARS) 。研究发

    现 ,机体在致炎因素的作用下产生 TNF2 α、 IL21、 IL2

    6、 NO 等细胞因子 ,具促炎、激发细胞的防御反应 ,目

    的在于消灭入侵的微生物等 ,促进组织的修复;同时

    机体释放 IL24、 IL210、 IL213、可溶性 TNF 受体及

    IL21 抗体等抗炎介质 ,可以对抗已生成的炎症介质、下调炎症介质的生成 ,使炎症局限化 ,控制全身炎症

    反应在恰当的范围内。若促炎与抗炎平衡 ,则内环

    境稳定;若任何一方取得优势 ,将出现 SIRS 或

    CARS ,并进一步引起机体自身的破坏。

    1 重症社区获得性肺炎的炎性机制

    在致病因素作用下肺泡单核巨噬细胞和中性粒

    细胞最早产生补体 C5a、 TNF2 α、 IL21 等启动炎症的

    级联反应 ,它们再刺激肺内多种细胞因子 ,介导外周

    循环的炎症细胞迁移到肺间质和肺泡 ,进一步释放

    出大量炎症介质和细胞因子。

    1. 1 TNF2 α TNF2 α是创伤或感染后机体最早产

    生的多功能细胞因子之一 , TNF2 α可诱导 IL210 及

    IL24 合成 ,而 IL24 和 IL210 可强烈抑制 TNF2 α、 IL2

    1、 IL26 等炎性介质合成。TNF2 α介导毛细血管内皮

    细胞的损害 ,破坏毛细血管内皮细胞的屏障功能 ,增加肺毛细血管的通透性 ,刺激内皮细胞释放大量

    组织因子 ,同时抑制纤溶活性 ,损害毛细血管的抗凝

    功能 ,导致微血栓形成。TNF2 α能动员、趋化、黏附、聚集、激活 PMN ,并能动员骨髓白细胞进入血液循

    环。内皮细胞受 TNF2 α刺激时 ,释放细胞间黏附分

    子21 ( TCAM21) 、 E2选择素21 ( ELAM21) 、 L2选择素21

    (LCAM21) 和血管细胞黏附分子21 (VCAM21) 等黏

    附分子。TNF2 α能增强 PMN 的吞噬能力 ,促进

    PMN 脱颗粒和释放溶酶体 ,增强 PMN 呼吸爆发 ,产

    生过多的自由基。TNF2 α还促进 PMN 产生大量脂

    质代谢产物 ,引起微血管舒缩异常和微血栓形成。

    TNF2 α能激活单核2巨噬细胞及 PMN 自身再释放

    TNF2 α、 IL21 等,进一步促使脱颗粒和溶酶体酶释放,增加脂质代谢产物的生成,介导细胞和组织的损害,使 TNF2 α毒性作用加大。同时,TNF2 α还损害肺泡表

    面活性物质系统。TNF2 α的效应通过两种 TNF受体

    (TNFR I ,P55

    及 TNFR II ,P75)介导。这两种受体分布

    广泛,并可从巨噬细胞及其他细胞表面释放。

    1. 2 IL21 IL21 可由多种细胞合成和分泌 ,是宿主

    对感染和损伤防御反应非常重要的介质。IL21 β和

    IL2 1 α可激活内皮细胞 ,使其上调表达 E2选择素和

    P2 选择素以及免疫球蛋白家族中的 TCAM21、VCAM21 等 ,与 PMN 表达的 L2选择素和β22整合素

    一起完成 PMN 黏附并跨内皮移行于血管外 ,在 IL21

    诱导 PMN 分泌 IL28 等趋化因子的作用下 ,加速

    PMN到达炎症部位释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶等。IL21 β诱导血管内 NO 过度生成 ,是循

    环休克的重要环节和局部炎症发生的病理生理基

    础。IL21 β能促进 T细胞和B 细胞的活化 ,诱导肝脏

    合成急性期蛋白 ,它还可以增加前列腺素2E2、血管

    紧张素、胰岛素、生长激素、促甲状腺素等 ,从多方面

    影响炎症反应过程。

    1. 3 IL26 IL26 是在机体内的淋巴和非淋巴组织

    细胞中产生的。IL26 在B 细胞的增殖和分化过程中

    起调节作用 ,是诱导 B 细胞分泌 Ig 必需因子之一;

    IL26 作为肝细胞刺激因子 ,诱导肝细胞产生急性反

    应蛋白 (CPR) ,对宿主自身破坏性炎症起增强作

    用[1 ]。L PS、 IL21 可明显诱导和激活 IL26 核转录因

    子(NF2IL6) ,刺激炎症细胞合成和释放 IL26。急性

    肺损伤时 , IL26 分泌增多 ,说明 IL26 参加了炎症介

    · 32 · 国外医学呼吸系统分册2005 年第25 卷第1 期 Sect Respir Sys Foreign Med Sci ,Jan 2005 ,Vol . 25. No. 1

    ? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.质的级联反应。多项研究说明 ,血清 IL26 水平于疾

    病严重程度相关 , IL26 可用于评价全身炎症反应的

    程度 ,可作为监测炎症治疗后指标。

    1. 4 IL28 IL28 主要是由单核2巨噬细胞产生 ,L PS、 TNF2 α、 IL21 β可诱导单核2巨噬细胞分泌 IL28。

    IL28 是介导 PMN 聚集的关键因子 ,是一个与 PMN

    聚集在急性肺损伤肺内及体液中最有恒定关系的因

    子。IL28 不仅起到 PMN 化学趋化因子和激活因子

    的作用 ,同时可以增强 PMN 表面与 ICAM21 结合的

    CD11b/ CD18 (MCA21)的结合活性。IL28 可以增加

    L2选择素白细胞黏附分子21 (LAM21) 的表达 ,促进

    整合素介导的 PMN 内皮细胞的黏附 ,有助于 PMN

    的跨内皮移动。IL28 通过激活 PMN 介导组织损

    害。IL28 呈剂量依赖性地刺激 PMN 脱颗粒 ,引起

    呼吸爆发 ,产生活性氧 ,并激活花生四烯酸252脂氧化

    酶 ,产生白三烯(L Ts) ,使血管通透性增高 ,血浆蛋白

    渗出。IL28 参与细胞因子网络的级联反应 , TNF2 α、IL21 β能诱导 IL26、 IL28 的释放 ,而 IL28 又可诱导

    PMN 产生 IL21 等。

    1. 5 选择素 选择素是细胞黏附分子(CAM)中的

    一族 ,它包括: ① LAM21 ,它在循环中的大多数 PMN

    和淋巴细胞上表达; ②ELAM21 ,它平时既不存在于

    内皮细胞中 ,也不在内皮细胞上表达 ,只有在受到

    TNF2 α、 IL21 β等激活后才转移到细胞表面; ③P2选

    择素 ( PAGEM) ,它存在于内皮细胞中的 Weibel2

    palade小体及血小板α颗粒之中 ,在组胺、过氧化氢、凝血酶的刺激下数分钟即出现在细胞的表面 ......