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乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题.ppt

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    乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题

    乙型肝炎病毒基因组变异

    Phylogenetic tree of 30 strains of HBV genotype D (Neighbour Joining)

    HBV基因型/变异与干扰素应答

    欧洲和广东地区HBV基因型分布

    C基因启动子、前C 终止变异与干扰素应答

    HBV 基因型与C基因启动子和前C 终止变异

    HBV 核心基因变异与IFN-??应答

    结论

    * HBV基因型A对标准干扰素治疗应答率较其它基因型高，这可能与A基因型分子结构特点相关.

    * 干扰素治疗后的HBeAg血清转换不是因为获得A1896变异累积的结果.

    * 干扰素治疗失败不是因为治疗过程中获得了HBV C基因变异株的结果.

    乙型肝炎病毒基因组变异

    乙型肝炎病毒核苷类似物耐药性

    * 发生在什么部位？如何命名的？

    * 发生率多高？

    * 有何意义？(与肝炎活动、病毒反跳、HBeAg阴转、重型化)

    * 病人发生YMDD突变后如何处理？

    乙型肝炎病毒核苷类似物耐药性

    * 发生在什么部位？如何命名的？

    * 预测因素、发生率多高？

    * 有何意义？(与肝炎活动、病毒反跳、HBeAg阴转、重型化)

    * 病人发生YMDD突变后如何处理？

    预测因素

    * 体重

    * 基线ALT

    * 基线HBV DNA

    * HBV基因型？

    * 治疗中HBV DNA 下降水平〈103拷贝/毫升血清

    乙型肝炎病毒核苷类似物耐药性

    * 发生在什么部位？如何命名的？

    * 发生率多高？

    * 有何意义？(与肝炎活动、病毒反跳、HBeAg阴转、重型化)

    * 病人发生YMDD突变后如何处理？

    台湾地区拉米夫定治疗过程中YMDD突变

    病例： 55 例慢性乙型肝炎

    治疗方案：拉米夫定100毫克，104 周.

    结果：55%(32/55)YMDD突变；有YMDD突变者90% ALT升高；45%出现YMDD 24周后急性发作；24% ALT大于10倍正常值以上。3例失代偿。

    结论：YMDD突变后HBV DNA反跳引起肝炎活动，有YMDD突变病例仍可发生HBeAg转阴。

    乙型肝炎病毒核苷类似物耐药性

    * 发生在什么部位？如何命名的？

    * 发生率多高？

    * 有何意义？(与肝炎活动、病毒反跳、HBeAg阴转、重型化)

    * 病人发生YMDD突变后如何处理(探讨)？

    Withdraw or Continue?

    ALT复升的处理

    * ALT?5XULN，HBV DNA低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，加强保肝治疗

    * 治疗超过6个月，ALT?5XULN，HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，可停用拉米夫定或改用其他抗病毒治疗

    * ALT?=5XULN，或合并总胆红素等生化指标明显异常，有肝脏失代偿迹象*，不能轻易停药

    * 肝脏失代偿：血清总胆红素?5mg/dL (85.5umol/L)；血清白蛋白?35g/L；凝血酶原活动度?60%(或较正常对照延长4秒)；出现明显失代偿的临床表现，如明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性腹膜炎、黄疸(进行性加深)、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。

    阿的福韦体内外均对LAM和FCV耐药毒株有效

    * 体外: 阿的福韦对LAM和FCV耐药毒株有效.

    * 体内：阿的福韦治疗LAM耐药病例，76例疗程6个月,HBV DNA下降3.8个对数值；44例疗程12个月,HBV DNA下降4.6个对数值。

    贺普丁治疗需注意的问题

    * 充分获取治疗基线完整资料Avoiding blind treatment without liver biopsy

    * 充分达成医患公识--病人用药知情

    * 临床医生充分权衡治疗带来的利益和风险

    * 严格按照适应症选择病人

    * 密切观察病人

    * 严格及时处理治疗中的病情波动：出现耐药后停药或改用干扰素诱发肝炎加重的机会可能比继续用药大？无结论，需要进一步研究

    结论

    * 到目前为止发现的HBV耐药毒株多为低复制毒株

    * 出现 YMDD突变后HBeAg阳性病例的ALT水平高于基线值；而HBeAg阴性病例的ALT水平与基线值无差异

    * 出现 YMDD突变后在个别病例可能出现肝功能失代偿

    * 阐明药物诱导HBV突变确切意义，需将耐药突变体转染培养细胞系，进行体外病毒药敏实验

    * 与细菌相类似，HBV可产生对LAM耐药性，一方面我们应重视LAM耐药性的监测，同时不应因耐药性的产生而否定LAM的疗效

    研究展望

    * 耐药突变病毒的免疫清除机制(CTL应答和细胞因子谱改变)

    * 联合治疗能否推迟耐药的产生

    * 新核苷类似物的耐药谱

    致谢

    孙剑博士

    王战会助理研究员

    陈金军博士

    钱毅博士

    曾国兵硕士

    张明霞主管技师

    郭亚兵副教授

    英国帝国理工医大学:

    P Karayiannis; M Thursz,HC Thomas教授

    伦敦大学

    NV Naoumov

    长期合作研究关系

    致谢

    感谢山东传染病院王磊教授、王耀宗教授，福州传染病院江家骥院长

    感谢斯祟文教授和英国伦敦大学NV Naoumov教授为本报告提供了很好的建议。

    比利时INNOGenetics 公司提供的免费INNO-Lipe probe。葛兰素威康公司授权使用LAM四年临床验证的部分结果，Gilead Science公司 Shelly Xiong博士提供的部分材料。

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