急性肾功能损伤与衰竭生物标志物.pdf
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实用医学杂志 2 0 0 7年第 2 3卷第 1 9期 实用医学杂志 2 0 0 7年第 2 3卷第 1 9期
急性肾功能损伤( A R I ) 与急性肾功
能衰竭( A R F ) 是加强医疗病房( I C U ) 的
常见疾病, I C U中 8 0 %的 A R F由急性肾
小管损伤所致,而非肾小球或间质性
病变引起[ 1 ] 。其死亡率较高, 寻找敏感性
和特异性较好的 A R I 或 A R F生物标志
物, 对早期诊断、 治疗和改善预后有着重
要意义。本文介绍和评估了 A R I 或 A R F
生物标志物的研究现状,并展望了其未
来的前景。
1 病理生理与临床特点
A R F以突发肾小球滤过率( G F R ) 降
低、含氮代谢产物进行性聚集及丧失调
节水电解质酸碱平衡能力为特征。引起
G F R降低的主要因素包括: ( 1 ) 肾血管收
缩、 滤过压下降、 外髓血流淤滞及球管反
馈激活; ( 2 ) 肾小管阻塞、 滤液回漏以及
间质性炎症。
A R F主要致病因素为肾血管收缩,在全身血管舒张性休克和重度脓毒症亦
不例外;而肾毒性 A R F一定程度上也由
血流动力学变化介导,以缺血再灌注损
伤为突出特征[ 2 ] 。 肾小管损伤则主要由缺
血再灌注或肾毒素引起。前者常见于休
克、 心肺脑复苏、 大血管和心脏手术及肾
移植术后。后者包括造影剂、 抗生素和化
疗药等。
在 I C U , 3 5 %~5 0 %的 A R F由脓毒
症引起[ 3 ] 。血微生物培养呈阳性时, 脓毒
症相关性 A R F见于 2 0 %的中度脓毒症患
者和 5 0 %以上的感染性休克患者。单纯
A R F病死率为 4 5 %,而脓毒症合并 A R F
病死率则达到 7 0 %[ 4 ] 。 尽管出现了持续肾
脏替代治疗等新的治疗手段, A R F的病
死率在过去 1 5年中仍没有明显降低[ 3 - 4 ] 。
因此, 早期预测、 发现和治疗 A R F的意义
重大。
2 反映 GF R降低的生物标志物
2 . 1 前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 前心房利钠
肽( 1 - 9 8 ) 是心房利钠肽激素原裂解后的
两个组分之一。它没有特定受体, 清除时
高度依赖于肾功能。Ma z u l - S u n k o等[ 5 ] 对
2 9名无慢性肾衰病史脓毒症患者的研究
发现前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 比标准肾功能
生化指标如半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C
( c y s t a t i nC ) 等能更准确地预测 A R F的发
生; 而死亡患者的前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 水
平比生存患者高 4倍则反映了肾脏对其
清除能力的严重损伤。此外, 它也能密切
反映慢性肾衰患者肾功能的变化。目前
认为, 前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 对预测 I C U
危重症 A R F患者的预后有良好前景。
2 . 2 C y s t a t i nC C y s t a t i nC是一种非糖
基化碱性蛋白, 由 1 2 0个氨基酸组成, 有
核细胞均可合成。它经肾小球自由滤过,不被肾小管分泌, 仅被重吸收和分解。其
血清水平与肾疾患、肝硬化及移植术后
等患者的早期肾损伤有关。纵向研究显
示 , c y s t a t i nC比 肌 酐 更 能 准 确 地 预 测
G F R在心脏手术或肾移植术后的急性改
变。D e l a n a y e等[ 6 ] 认为 c y s t a t i nC对危重
症患者 G F R降低和 A R F具有一定的早
期标记作用, 其血清水平可比肌酐早 1~
2d预测 A R F的发生。
C y s t a t i nC生成速度稳定,一般不受
性别、 年龄、 肌肉容积和炎症状况等因素
影响,但可能会受到肾移植术后大剂量
激素冲击治疗的影响。事实上, 激素增加
了其基因转录;甲状腺素似乎也能使其
水平升高。动脉粥样硬化和主动脉瘤则
降低其水平[ 7 ] 。
2 . 3 色氨酸配醣体 2 - 甘露吡喃糖左旋
色氨酸是一个反映 G F R的新颖标志物。
其肾脏处理过程与菊粉相似[ 8 ] , 仅被肾小
球滤过, 不被肾小管排泌和重吸收。它需
高效液相色谱法测定, 能准确反映 G F R ,有很大的应用前景。
3 反映肾小管损伤的生物标志物
3 . 1 尿酶 尿酶主要来源于小管细胞溶
酶体、 刷状缘膜和胞浆。We s t h u y z e n等[ 9 ]
认为与肾功能标准指标相比,尿酶可早
1 2h~4d检测出肾小管损伤。
α - 和 π - 谷胱甘肽- S - 转移酶( G S T )
为同分异构体,分别见于近端和远端小
管上皮胞浆。对 I C U肾病患者的前瞻性
研究发现, α - 和 π - G S T不仅对肾小管损
伤有高度特异性,而且对预测 A R F和是
否需要肾移植亦有高度敏感性[ 9 ] 。
N-乙 酰 - β - D-氨 基 葡 萄 糖 苷 酶
( N A G ) 主要分布于近端小管, 尿中 N A G
分泌增加见于多种急性肾脏疾病,如毒
物作用、心脏手术和肾移植术后等。
H e r g e t - R o s e n t h a l 等[ 1 0 ] 对 A R I 患者的研究
发现, 高水平 N A G预示着需行肾移植和
( 或) 预后不良; 显著提高的碱性磷酸酶
( A P )和 N A G水平与 A R F高病死率有
关。 N A G的缺点在于过度敏感, 且糖尿病
肾病等肾小球疾病亦分泌增加,因此限
制了其预测 A R F的应用。
A P 、 γ - 谷氨酰转移酶( γ - G T ) 和丙氨
酸- ( 亮氨酸- 甘氨酸) - 氨肽酶为刷状缘
酶类, 是尿酶的主要成分, 其分泌增加预
示着刷状缘损伤。它们对造影剂诱发的
肾小管损伤非常敏感,在肾脏灌注正常
的内毒素血症大鼠尿液中也分泌增加[ 1 1 ] 。
此外, γ - G T尚有助于危重症和肾移植患
者 A R F的预测[ 9 ] 。因检测简便, A P和 γ -
G T可用于 A R F高危患者的鉴别诊断。
尿酶增加并非代表不可逆性损伤,可逆性细胞功能不全亦可引起;慢性肾
小球疾病患者某些酶类释放也有所增
加。故尿酶并不仅仅是肾小管损伤的指
标。
3 . 2 尿低分子蛋白 尿低分子蛋白来源
于不同组织,一般经肾小球自由滤过后
被肾小管重吸收而不被分泌。在近端小
管细胞负荷过重或损伤时其重吸收减
少, 可在尿中出现。
α 1 - 微球蛋白由肝脏合成,分子量
3 10 0 0 , 易与血清 I g A结合。仅游离型可
由肾小球滤过和近端肾小管细胞重吸
收。H e r g e t - R o s e n t h a l 等[ 1 0 ] 对 7 3位非少尿
型 A R F患者进行的前瞻性研究发现,A R F4d后 , α 1 - 微 球 蛋 白 比 α - G S T和
N A G等尿酶能更准确的预测是否需行肾
移植治疗 ......
急性肾功能损伤( A R I ) 与急性肾功
能衰竭( A R F ) 是加强医疗病房( I C U ) 的
常见疾病, I C U中 8 0 %的 A R F由急性肾
小管损伤所致,而非肾小球或间质性
病变引起[ 1 ] 。其死亡率较高, 寻找敏感性
和特异性较好的 A R I 或 A R F生物标志
物, 对早期诊断、 治疗和改善预后有着重
要意义。本文介绍和评估了 A R I 或 A R F
生物标志物的研究现状,并展望了其未
来的前景。
1 病理生理与临床特点
A R F以突发肾小球滤过率( G F R ) 降
低、含氮代谢产物进行性聚集及丧失调
节水电解质酸碱平衡能力为特征。引起
G F R降低的主要因素包括: ( 1 ) 肾血管收
缩、 滤过压下降、 外髓血流淤滞及球管反
馈激活; ( 2 ) 肾小管阻塞、 滤液回漏以及
间质性炎症。
A R F主要致病因素为肾血管收缩,在全身血管舒张性休克和重度脓毒症亦
不例外;而肾毒性 A R F一定程度上也由
血流动力学变化介导,以缺血再灌注损
伤为突出特征[ 2 ] 。 肾小管损伤则主要由缺
血再灌注或肾毒素引起。前者常见于休
克、 心肺脑复苏、 大血管和心脏手术及肾
移植术后。后者包括造影剂、 抗生素和化
疗药等。
在 I C U , 3 5 %~5 0 %的 A R F由脓毒
症引起[ 3 ] 。血微生物培养呈阳性时, 脓毒
症相关性 A R F见于 2 0 %的中度脓毒症患
者和 5 0 %以上的感染性休克患者。单纯
A R F病死率为 4 5 %,而脓毒症合并 A R F
病死率则达到 7 0 %[ 4 ] 。 尽管出现了持续肾
脏替代治疗等新的治疗手段, A R F的病
死率在过去 1 5年中仍没有明显降低[ 3 - 4 ] 。
因此, 早期预测、 发现和治疗 A R F的意义
重大。
2 反映 GF R降低的生物标志物
2 . 1 前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 前心房利钠
肽( 1 - 9 8 ) 是心房利钠肽激素原裂解后的
两个组分之一。它没有特定受体, 清除时
高度依赖于肾功能。Ma z u l - S u n k o等[ 5 ] 对
2 9名无慢性肾衰病史脓毒症患者的研究
发现前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 比标准肾功能
生化指标如半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C
( c y s t a t i nC ) 等能更准确地预测 A R F的发
生; 而死亡患者的前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 水
平比生存患者高 4倍则反映了肾脏对其
清除能力的严重损伤。此外, 它也能密切
反映慢性肾衰患者肾功能的变化。目前
认为, 前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 对预测 I C U
危重症 A R F患者的预后有良好前景。
2 . 2 C y s t a t i nC C y s t a t i nC是一种非糖
基化碱性蛋白, 由 1 2 0个氨基酸组成, 有
核细胞均可合成。它经肾小球自由滤过,不被肾小管分泌, 仅被重吸收和分解。其
血清水平与肾疾患、肝硬化及移植术后
等患者的早期肾损伤有关。纵向研究显
示 , c y s t a t i nC比 肌 酐 更 能 准 确 地 预 测
G F R在心脏手术或肾移植术后的急性改
变。D e l a n a y e等[ 6 ] 认为 c y s t a t i nC对危重
症患者 G F R降低和 A R F具有一定的早
期标记作用, 其血清水平可比肌酐早 1~
2d预测 A R F的发生。
C y s t a t i nC生成速度稳定,一般不受
性别、 年龄、 肌肉容积和炎症状况等因素
影响,但可能会受到肾移植术后大剂量
激素冲击治疗的影响。事实上, 激素增加
了其基因转录;甲状腺素似乎也能使其
水平升高。动脉粥样硬化和主动脉瘤则
降低其水平[ 7 ] 。
2 . 3 色氨酸配醣体 2 - 甘露吡喃糖左旋
色氨酸是一个反映 G F R的新颖标志物。
其肾脏处理过程与菊粉相似[ 8 ] , 仅被肾小
球滤过, 不被肾小管排泌和重吸收。它需
高效液相色谱法测定, 能准确反映 G F R ,有很大的应用前景。
3 反映肾小管损伤的生物标志物
3 . 1 尿酶 尿酶主要来源于小管细胞溶
酶体、 刷状缘膜和胞浆。We s t h u y z e n等[ 9 ]
认为与肾功能标准指标相比,尿酶可早
1 2h~4d检测出肾小管损伤。
α - 和 π - 谷胱甘肽- S - 转移酶( G S T )
为同分异构体,分别见于近端和远端小
管上皮胞浆。对 I C U肾病患者的前瞻性
研究发现, α - 和 π - G S T不仅对肾小管损
伤有高度特异性,而且对预测 A R F和是
否需要肾移植亦有高度敏感性[ 9 ] 。
N-乙 酰 - β - D-氨 基 葡 萄 糖 苷 酶
( N A G ) 主要分布于近端小管, 尿中 N A G
分泌增加见于多种急性肾脏疾病,如毒
物作用、心脏手术和肾移植术后等。
H e r g e t - R o s e n t h a l 等[ 1 0 ] 对 A R I 患者的研究
发现, 高水平 N A G预示着需行肾移植和
( 或) 预后不良; 显著提高的碱性磷酸酶
( A P )和 N A G水平与 A R F高病死率有
关。 N A G的缺点在于过度敏感, 且糖尿病
肾病等肾小球疾病亦分泌增加,因此限
制了其预测 A R F的应用。
A P 、 γ - 谷氨酰转移酶( γ - G T ) 和丙氨
酸- ( 亮氨酸- 甘氨酸) - 氨肽酶为刷状缘
酶类, 是尿酶的主要成分, 其分泌增加预
示着刷状缘损伤。它们对造影剂诱发的
肾小管损伤非常敏感,在肾脏灌注正常
的内毒素血症大鼠尿液中也分泌增加[ 1 1 ] 。
此外, γ - G T尚有助于危重症和肾移植患
者 A R F的预测[ 9 ] 。因检测简便, A P和 γ -
G T可用于 A R F高危患者的鉴别诊断。
尿酶增加并非代表不可逆性损伤,可逆性细胞功能不全亦可引起;慢性肾
小球疾病患者某些酶类释放也有所增
加。故尿酶并不仅仅是肾小管损伤的指
标。
3 . 2 尿低分子蛋白 尿低分子蛋白来源
于不同组织,一般经肾小球自由滤过后
被肾小管重吸收而不被分泌。在近端小
管细胞负荷过重或损伤时其重吸收减
少, 可在尿中出现。
α 1 - 微球蛋白由肝脏合成,分子量
3 10 0 0 , 易与血清 I g A结合。仅游离型可
由肾小球滤过和近端肾小管细胞重吸
收。H e r g e t - R o s e n t h a l 等[ 1 0 ] 对 7 3位非少尿
型 A R F患者进行的前瞻性研究发现,A R F4d后 , α 1 - 微 球 蛋 白 比 α - G S T和
N A G等尿酶能更准确的预测是否需行肾
移植治疗 ......
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