第二十七章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药.ppt
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参见附件(263kb)。
表 27-1 高脂蛋白血症的分型
【体内过程】
他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好,内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型,很少进入外周组织,大部分在肝代谢,经胆汁由肠道出,少部分由肾排出。
第一节 调血脂药
【药理作用】
1.调血脂作用及作用机制
他汀类与HMG-CoA的化学结构相似,且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍,对该酶发生竞争性的抑制作用,抑制胆固醇合成。
第一节 调血脂药
2.非调血脂作用
* 改善血管内皮功能,提高血管内皮对扩血管物质
的反应性
* 抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移,促进VSMCs凋亡
* 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成,使动脉
粥样硬化斑块稳定和缩小
* 降低血浆C反应蛋白,减轻动脉粥样硬化过程的
炎性反应
* 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能
* 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等
第一节 调血脂药
【临床应用】
* 主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb
和Ⅲ型高脂蛋白血症,也可用于2型糖尿病和
肾病综合征引起的高胆固醇血症。
* 亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄
预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的
排异反应和治疗骨质疏松症。
第一节 调血脂药
【不良反应及注意事项】
大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应;偶见有无症状
性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高,停药
后即恢复正常;偶有横纹肌溶解症。孕妇及有
活动性肝病(或转氨酶持续升高)者禁用。原
有肝病史者慎用。
第一节 调血脂药
【药物相互作用】
与胆汁酸结合树脂类合用,可增强降低血清TC
及LDL-C的效应,与贝特类或烟酸联合应用可增
强降低TG的效应;与环孢素或大环内酯类抗生
素等伍用,能增加肌病的危险性。与香豆素类
抗凝药同时应用,使凝血酶原时间延长。
第一节 调血脂药
(二)胆汁酸结合树脂
此类药物进入肠道后不被吸收,与胆汁酸牢固结
合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用,从而大量
消耗胆固醇,使血浆TC和LDL-C水平降低。常用
考来烯胺和考来替泊。
【药理作用】 能降低TC和LDL-C,HDL几无改变
对TG和VLDL的影响较小。
【临床应用】 适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子
高脂蛋白血症,对纯合子家族性
高胆固醇血症无效。
第一节 调血脂药
(二)胆汁酸结合树脂
【不良反应】应用剂量较大时,考来烯胺有特殊
的臭味和一定的刺激性,用后可能有便秘、腹
胀、嗳气和食欲减退等;偶可出现短时的转氨
酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。
【药物相互作用】在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素(A、D、E、K)、叶酸及铁剂等结合,影响这些药物的吸收。
第一节 调血脂药
(三)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药
甲亚油酰胺(melinamide)抑制酰基辅酶A胆固
醇酰基转移酶(acyl-coenzyme A cholesterol
acyltransferase, ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆
固醇酯的转化,减少外源性胆固醇的吸收,阻滞
胆固醇在肝形成VLDL,并且阻滞外周组织胆固醇
酯的蓄积和泡沫细胞的形成,有利于胆固醇的逆
化转运,使血浆及组织胆固醇降低。适用于Ⅱ型
高脂蛋白血症。
第一节 调血脂药
二、主要降低TG及VLDL的药物
(一)贝特类 (fibrates,苯氧芳酸衍生物)
目前常用的贝特类:
吉非贝齐(gemfibrazil)
苯扎贝特(benzafibrate)
非诺贝特(fenofibrate)等。
第一节 调血脂药
贝特类 (fibrates)
【体内过程】 口服吸收快而完全,在血液中与血
浆蛋白结合,不易分布到外周组织。最后大部
在肝与葡萄糖醛酸结合,少量以原形经肾排 出。
第一节 调血脂药
【药理作用及机制】
贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降
低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C;能升高HDL-
C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用
等。
第一节 调血脂药
【贝特类调血脂作用机制】
* 抑制乙酰辅酶A羧化酶,减少脂肪酸从脂肪组织进入
肝合成TG及VLDL
* 增强LPL活化,加速CM和VLDL的分解代谢
* 增加HDL的合成,减慢HDL的清除,促进胆固醇逆化转运
* 促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇
激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α
(peroxisome proliferator activated receptor-α,PPAR-α),调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达,降低apo CⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成。
第一节 调血脂药
【临床应用】
用于原发性高TG血症,对Ⅲ型高脂蛋白血
症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效,亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。
第一节 调血脂药
【不良反应】
主要为消化道反应,如食欲不振、恶心、腹胀
等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。
偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高,停药后可
恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者
禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与
他汀类药合应用,可能增加肌病的发生。
第一节 调血脂药
烟酸(nicotinic acid)
【体内过程】 口服吸收迅速而完全,生物利用度
95%,tpeak30~60分。血浆蛋白结合率低, 迅
速被肝、肾和脂肪组织摄取,代谢物及原形经
肾排出,t1/220~45分。
第一节 调血脂药
烟酸(nicotinic acid)
【药理作用】 降低血浆TG和VLDL,降低LP(a)
【作用机制】 烟酸降低细胞cAMP的水平,使脂肪
酶的活性降低,脂肪组织中的TG不易分 解出 ......
表 27-1 高脂蛋白血症的分型
【体内过程】
他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好,内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型,很少进入外周组织,大部分在肝代谢,经胆汁由肠道出,少部分由肾排出。
第一节 调血脂药
【药理作用】
1.调血脂作用及作用机制
他汀类与HMG-CoA的化学结构相似,且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍,对该酶发生竞争性的抑制作用,抑制胆固醇合成。
第一节 调血脂药
2.非调血脂作用
* 改善血管内皮功能,提高血管内皮对扩血管物质
的反应性
* 抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移,促进VSMCs凋亡
* 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成,使动脉
粥样硬化斑块稳定和缩小
* 降低血浆C反应蛋白,减轻动脉粥样硬化过程的
炎性反应
* 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能
* 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等
第一节 调血脂药
【临床应用】
* 主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb
和Ⅲ型高脂蛋白血症,也可用于2型糖尿病和
肾病综合征引起的高胆固醇血症。
* 亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄
预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的
排异反应和治疗骨质疏松症。
第一节 调血脂药
【不良反应及注意事项】
大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应;偶见有无症状
性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高,停药
后即恢复正常;偶有横纹肌溶解症。孕妇及有
活动性肝病(或转氨酶持续升高)者禁用。原
有肝病史者慎用。
第一节 调血脂药
【药物相互作用】
与胆汁酸结合树脂类合用,可增强降低血清TC
及LDL-C的效应,与贝特类或烟酸联合应用可增
强降低TG的效应;与环孢素或大环内酯类抗生
素等伍用,能增加肌病的危险性。与香豆素类
抗凝药同时应用,使凝血酶原时间延长。
第一节 调血脂药
(二)胆汁酸结合树脂
此类药物进入肠道后不被吸收,与胆汁酸牢固结
合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用,从而大量
消耗胆固醇,使血浆TC和LDL-C水平降低。常用
考来烯胺和考来替泊。
【药理作用】 能降低TC和LDL-C,HDL几无改变
对TG和VLDL的影响较小。
【临床应用】 适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子
高脂蛋白血症,对纯合子家族性
高胆固醇血症无效。
第一节 调血脂药
(二)胆汁酸结合树脂
【不良反应】应用剂量较大时,考来烯胺有特殊
的臭味和一定的刺激性,用后可能有便秘、腹
胀、嗳气和食欲减退等;偶可出现短时的转氨
酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。
【药物相互作用】在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素(A、D、E、K)、叶酸及铁剂等结合,影响这些药物的吸收。
第一节 调血脂药
(三)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药
甲亚油酰胺(melinamide)抑制酰基辅酶A胆固
醇酰基转移酶(acyl-coenzyme A cholesterol
acyltransferase, ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆
固醇酯的转化,减少外源性胆固醇的吸收,阻滞
胆固醇在肝形成VLDL,并且阻滞外周组织胆固醇
酯的蓄积和泡沫细胞的形成,有利于胆固醇的逆
化转运,使血浆及组织胆固醇降低。适用于Ⅱ型
高脂蛋白血症。
第一节 调血脂药
二、主要降低TG及VLDL的药物
(一)贝特类 (fibrates,苯氧芳酸衍生物)
目前常用的贝特类:
吉非贝齐(gemfibrazil)
苯扎贝特(benzafibrate)
非诺贝特(fenofibrate)等。
第一节 调血脂药
贝特类 (fibrates)
【体内过程】 口服吸收快而完全,在血液中与血
浆蛋白结合,不易分布到外周组织。最后大部
在肝与葡萄糖醛酸结合,少量以原形经肾排 出。
第一节 调血脂药
【药理作用及机制】
贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降
低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C;能升高HDL-
C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用
等。
第一节 调血脂药
【贝特类调血脂作用机制】
* 抑制乙酰辅酶A羧化酶,减少脂肪酸从脂肪组织进入
肝合成TG及VLDL
* 增强LPL活化,加速CM和VLDL的分解代谢
* 增加HDL的合成,减慢HDL的清除,促进胆固醇逆化转运
* 促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇
激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α
(peroxisome proliferator activated receptor-α,PPAR-α),调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达,降低apo CⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成。
第一节 调血脂药
【临床应用】
用于原发性高TG血症,对Ⅲ型高脂蛋白血
症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效,亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。
第一节 调血脂药
【不良反应】
主要为消化道反应,如食欲不振、恶心、腹胀
等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。
偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高,停药后可
恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者
禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与
他汀类药合应用,可能增加肌病的发生。
第一节 调血脂药
烟酸(nicotinic acid)
【体内过程】 口服吸收迅速而完全,生物利用度
95%,tpeak30~60分。血浆蛋白结合率低, 迅
速被肝、肾和脂肪组织摄取,代谢物及原形经
肾排出,t1/220~45分。
第一节 调血脂药
烟酸(nicotinic acid)
【药理作用】 降低血浆TG和VLDL,降低LP(a)
【作用机制】 烟酸降低细胞cAMP的水平,使脂肪
酶的活性降低,脂肪组织中的TG不易分 解出 ......
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