肿瘤新生血管的分子靶向治疗进展
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参见附件(52kb)。
第二军医大学长征医院 王杰军
1971 年，肿瘤血管形成研究的先驱 -- 美国波士顿儿童医院的 Judah Folkman 博士 -- 在《新英格兰医学杂志》中首次提出 " 肿瘤生长依赖于血管生成( tumor angiogenesis ) " 的概念。 其后，他又证实肿瘤初期生长不伴有新血管生成，但到肿瘤生长至 l ～ 2mm 后，若要继续增长的话就必须靠新血管生成来维持。 实体肿瘤在小于 1 ～ 2mm 3 时可以没有血管，在没有血管形成的情况下，肿瘤的营养供给及代谢物排泄靠简单的物理弥散就可以完成此时肿瘤组织的生长极缓慢或处于 " 休眠 " 状态，称为血管前期。肿瘤的进一步增长必须有新生血管形成，新生血管通过灌注形式为肿瘤细胞生长提供营养供给，同时它也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径。 此外，肿瘤通过血液循环将癌细胞输送至转移靶器官。因此，血管新生是肿瘤生长、发展的必经之路，与实体瘤的发生、转移有着密切的关系。
一、肿瘤生长依赖新生血管的依据
1945 年，在研究创伤及肿瘤对血管的影响时，发现了如下的现象：将含肿瘤细胞的半透膜小室埋在小鼠皮下，结果发现小室内的肿瘤细胞在新生血管形成前生长缓慢，而当小室内有新生血管形成后，肿瘤细胞生长迅速加快；同时也发现在小室的半透膜面，新生血管形成丰富，提示新生血管形成对肿瘤生长有利，而肿瘤细胞本身具有诱导新生血管形成的作用。
鸡胚尿囊膜模型研究证明，在无血管期肿瘤生长通常受到明显的限制，肿瘤的直径多在 0.93±0.29mm ；进入血管期后，肿瘤在血管形成的 24 小时内迅速增长，在 7 天左右直径达到 8.0±2.5mm 。尿囊膜通常发生在鸡胚发育的第 5 天，其血管内皮细胞 H-TdR 的掺入值，随着时间的推移逐步降低，在第 8 天时急速下降。按时间顺序连续在尿囊膜上移植肿瘤发现，随着时间推移，血管内皮细胞的生长速率在下降，血管形成在减少，甚至血管萎缩，肿瘤的生长亦与之相应的降低。
1989 年 Folkman 等在《自然》杂志上发表转基因小鼠的实验结果。在鼠胰腺 β 细胞中转入 SV40 T oncoprotein 基因后， β- 细胞在 4~6 周时，即出现增生现象， 9.5 周时约 50% 的胰岛出现增生的 β- 细胞；但仅有一小部发生癌变。通过体内外的研究发现，能引起新生血管形成的增生细胞与肿瘤的发生之间有着密切的关系；而良性增生往往不伴有诱生新生血管的能力。提示血管形成在肿瘤的发生过程中有重要的作用。
以上的研究都证明，肿瘤与血管形成之间有着密切的关系。虽然未能直接地证明肿瘤的生长是依赖血管形成的，但是间接地提示了这一现象中的一种必然联系的存在。
从 20 世纪 80 年代末开始，人们开始找到许多更加直接的证据表明肿瘤的生长是依赖血管的。
1993 年 Kim 等发表的裸鼠研究结果证明，有三株人肿瘤细胞生长是依赖于血管内皮细胞生长因子( VEGF )对新生血管形成的促进作用，应用抗 VEGF 的抗体肿瘤的生长则受到抑制。
Gross 及 Hori 等分别报告，腹腔内注射碱性纤维母细胞生长因子( bFGF )后可以刺激原发肿瘤的生长及转移；而使抗 bFGF 的特异性抗体后，可以抑制 70% 对 bFGF 刺激的血管形成依赖的肿瘤的生成。
二、肿瘤转移与新生血管的关系
上述研究从直接及间接的方面证明了血管形成在肿瘤的发生发展中起着重要的作用，大量的实验也证实肿瘤血管形成与肿瘤转移及患者预后密切相关。
1992 年， Macchiarini 报道了肺癌中血管形成研究的结果，对 87 例 T 1 N 0 M 0 的 NSCLC 患者术后计数肿瘤平均血管密度及数量，发现微血管密度和转移的发生明显相关。在放大 200 倍的显微镜下，微血管数为 0 ～ 9/HP 时，肿瘤转移发生率为 9.2 %； 10 ～ 19/HP 时，为 62 %； 20 ～ 30/HP 时为 100 %。如果以 0 ～ 9/HP 者发生转移的相对危险度为 1 ，那么， 10 ～ 19/HP 者则为 2.42 ； 20 ～ 30/HP 者则为 20 。
Giampietro 研究了乳腺癌患者肿瘤组织中血管密度与预后的关系，发现乳腺癌患者的死亡率及复发率与微血管密度呈正比。血管密度超过 100/HP 者，有 39 %复发，其中 20.7 %的患者死亡；相反，微血管密度低于 33/HP 者仅 4 %复发及死亡。
Saclarides 研究大肠癌患者肿瘤组织中血管密度与预后的关系发现，血管密度状况和在病变穿透粘膜的患者 5 年死亡率明显增高( P ＝ 0.002 及 P ＝ 0.013 )；同时还发现血管密度中每增加 10 ，复发率则增加 2.7 倍。
还有多项研究证明血管密度与鼻咽癌，卵巢癌，胰腺癌、肾细胞癌、前列腺癌，膀胱癌、胃癌等肿瘤的转移及预后之间有着密切的相关性。 大量的研究表明肿瘤组织内微血管密度 (micro-vessel density ， MVD) 越高，临床预后越差。因此研究者们认为肿瘤内新生血管的形成影响着肿瘤患者的临床预后。
三、肿瘤新生血管与相关因子
迅速生长的肿瘤组织中的微血管表现出一系列结构异常：结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和动静脉吻合。由于血管通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络，新生毛细血管间质液压很高，该高压是抗癌药物通过的障碍，却有利于肿瘤细胞的扩散和转移。供氧不足不但是实体瘤的特征，其本身也是血管新生的刺激因素。
进一步的研究发现血管生成是由肿瘤血管生成因子 ( 正调 ) 及抗肿瘤血管生成因子 ( 负调 ) 共同调控的。已知的促血管新生和生长的因子包括血管内皮生长因子家族 VEGF 、 TGF 、表皮细胞生长因子 (EGF) 、 TNF 、 FGF 、 PDGF ，胰岛素样生长因子 (IGF) 、血管生成素、血管趋向素 (angiotropin) 、 IL-8 、多育曲酶素 (proliterin) 、神经节苷脂、 SPARC 等。其中最重要和研究最多的是 VEGF ， VEGF 是由低氧和低血糖诱导，并且与两个酪氨酸激酶家族的特异性受体 (KDR) 和 (FIT-1) 结合，两个受体对内皮细胞具有正向调节作用。其他研究较多的血管生长因子还有 PDGF 、 FGF 、 EGF 、 TGF 、 TNF 等。抑制血管生成的因子按其作用及功能分为：( 1 ) a 趋化因子，如 PF-4 、丫 -IFN 、诱导蛋白 -10(IP-10) 等；( 2 )蛋白质降解产物，如血管抑素、内皮抑素、泌乳素及层粘蛋白降解产物及片段等；( 3 )具有血管生成促进和抑制双重作用的因子，如血小板反应素 -l ；( 4 )其他类，如 TIMP 、可溶性 FGF 受体、血小板敏感蛋白 (TSP) 等；另外还有与血管生成调控相关的癌基因 ( 如 src 、 sis 、 ras 、 iun) 、抑癌基因 ( 如 p53) 及其产物。
关于肿瘤血管生成的发生有 2 种解释：一是血管新生的活性采源于肿瘤细胞自身分泌的活性物质 --- 肿瘤血管生成因子；二是来源于肿瘤组织周围的宿主细胞 ......
第二军医大学长征医院 王杰军
1971 年，肿瘤血管形成研究的先驱 -- 美国波士顿儿童医院的 Judah Folkman 博士 -- 在《新英格兰医学杂志》中首次提出 " 肿瘤生长依赖于血管生成( tumor angiogenesis ) " 的概念。 其后，他又证实肿瘤初期生长不伴有新血管生成，但到肿瘤生长至 l ～ 2mm 后，若要继续增长的话就必须靠新血管生成来维持。 实体肿瘤在小于 1 ～ 2mm 3 时可以没有血管，在没有血管形成的情况下，肿瘤的营养供给及代谢物排泄靠简单的物理弥散就可以完成此时肿瘤组织的生长极缓慢或处于 " 休眠 " 状态，称为血管前期。肿瘤的进一步增长必须有新生血管形成，新生血管通过灌注形式为肿瘤细胞生长提供营养供给，同时它也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径。 此外，肿瘤通过血液循环将癌细胞输送至转移靶器官。因此，血管新生是肿瘤生长、发展的必经之路，与实体瘤的发生、转移有着密切的关系。
一、肿瘤生长依赖新生血管的依据
1945 年，在研究创伤及肿瘤对血管的影响时，发现了如下的现象：将含肿瘤细胞的半透膜小室埋在小鼠皮下，结果发现小室内的肿瘤细胞在新生血管形成前生长缓慢，而当小室内有新生血管形成后，肿瘤细胞生长迅速加快；同时也发现在小室的半透膜面，新生血管形成丰富，提示新生血管形成对肿瘤生长有利，而肿瘤细胞本身具有诱导新生血管形成的作用。
鸡胚尿囊膜模型研究证明，在无血管期肿瘤生长通常受到明显的限制，肿瘤的直径多在 0.93±0.29mm ；进入血管期后，肿瘤在血管形成的 24 小时内迅速增长，在 7 天左右直径达到 8.0±2.5mm 。尿囊膜通常发生在鸡胚发育的第 5 天，其血管内皮细胞 H-TdR 的掺入值，随着时间的推移逐步降低，在第 8 天时急速下降。按时间顺序连续在尿囊膜上移植肿瘤发现，随着时间推移，血管内皮细胞的生长速率在下降，血管形成在减少，甚至血管萎缩，肿瘤的生长亦与之相应的降低。
1989 年 Folkman 等在《自然》杂志上发表转基因小鼠的实验结果。在鼠胰腺 β 细胞中转入 SV40 T oncoprotein 基因后， β- 细胞在 4~6 周时，即出现增生现象， 9.5 周时约 50% 的胰岛出现增生的 β- 细胞；但仅有一小部发生癌变。通过体内外的研究发现，能引起新生血管形成的增生细胞与肿瘤的发生之间有着密切的关系；而良性增生往往不伴有诱生新生血管的能力。提示血管形成在肿瘤的发生过程中有重要的作用。
以上的研究都证明，肿瘤与血管形成之间有着密切的关系。虽然未能直接地证明肿瘤的生长是依赖血管形成的，但是间接地提示了这一现象中的一种必然联系的存在。
从 20 世纪 80 年代末开始，人们开始找到许多更加直接的证据表明肿瘤的生长是依赖血管的。
1993 年 Kim 等发表的裸鼠研究结果证明，有三株人肿瘤细胞生长是依赖于血管内皮细胞生长因子( VEGF )对新生血管形成的促进作用，应用抗 VEGF 的抗体肿瘤的生长则受到抑制。
Gross 及 Hori 等分别报告，腹腔内注射碱性纤维母细胞生长因子( bFGF )后可以刺激原发肿瘤的生长及转移；而使抗 bFGF 的特异性抗体后，可以抑制 70% 对 bFGF 刺激的血管形成依赖的肿瘤的生成。
二、肿瘤转移与新生血管的关系
上述研究从直接及间接的方面证明了血管形成在肿瘤的发生发展中起着重要的作用，大量的实验也证实肿瘤血管形成与肿瘤转移及患者预后密切相关。
1992 年， Macchiarini 报道了肺癌中血管形成研究的结果，对 87 例 T 1 N 0 M 0 的 NSCLC 患者术后计数肿瘤平均血管密度及数量，发现微血管密度和转移的发生明显相关。在放大 200 倍的显微镜下，微血管数为 0 ～ 9/HP 时，肿瘤转移发生率为 9.2 %； 10 ～ 19/HP 时，为 62 %； 20 ～ 30/HP 时为 100 %。如果以 0 ～ 9/HP 者发生转移的相对危险度为 1 ，那么， 10 ～ 19/HP 者则为 2.42 ； 20 ～ 30/HP 者则为 20 。
Giampietro 研究了乳腺癌患者肿瘤组织中血管密度与预后的关系，发现乳腺癌患者的死亡率及复发率与微血管密度呈正比。血管密度超过 100/HP 者，有 39 %复发，其中 20.7 %的患者死亡；相反，微血管密度低于 33/HP 者仅 4 %复发及死亡。
Saclarides 研究大肠癌患者肿瘤组织中血管密度与预后的关系发现，血管密度状况和在病变穿透粘膜的患者 5 年死亡率明显增高( P ＝ 0.002 及 P ＝ 0.013 )；同时还发现血管密度中每增加 10 ，复发率则增加 2.7 倍。
还有多项研究证明血管密度与鼻咽癌，卵巢癌，胰腺癌、肾细胞癌、前列腺癌，膀胱癌、胃癌等肿瘤的转移及预后之间有着密切的相关性。 大量的研究表明肿瘤组织内微血管密度 (micro-vessel density ， MVD) 越高，临床预后越差。因此研究者们认为肿瘤内新生血管的形成影响着肿瘤患者的临床预后。
三、肿瘤新生血管与相关因子
迅速生长的肿瘤组织中的微血管表现出一系列结构异常：结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和动静脉吻合。由于血管通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络，新生毛细血管间质液压很高，该高压是抗癌药物通过的障碍，却有利于肿瘤细胞的扩散和转移。供氧不足不但是实体瘤的特征，其本身也是血管新生的刺激因素。
进一步的研究发现血管生成是由肿瘤血管生成因子 ( 正调 ) 及抗肿瘤血管生成因子 ( 负调 ) 共同调控的。已知的促血管新生和生长的因子包括血管内皮生长因子家族 VEGF 、 TGF 、表皮细胞生长因子 (EGF) 、 TNF 、 FGF 、 PDGF ，胰岛素样生长因子 (IGF) 、血管生成素、血管趋向素 (angiotropin) 、 IL-8 、多育曲酶素 (proliterin) 、神经节苷脂、 SPARC 等。其中最重要和研究最多的是 VEGF ， VEGF 是由低氧和低血糖诱导，并且与两个酪氨酸激酶家族的特异性受体 (KDR) 和 (FIT-1) 结合，两个受体对内皮细胞具有正向调节作用。其他研究较多的血管生长因子还有 PDGF 、 FGF 、 EGF 、 TGF 、 TNF 等。抑制血管生成的因子按其作用及功能分为：( 1 ) a 趋化因子，如 PF-4 、丫 -IFN 、诱导蛋白 -10(IP-10) 等；( 2 )蛋白质降解产物，如血管抑素、内皮抑素、泌乳素及层粘蛋白降解产物及片段等；( 3 )具有血管生成促进和抑制双重作用的因子，如血小板反应素 -l ；( 4 )其他类，如 TIMP 、可溶性 FGF 受体、血小板敏感蛋白 (TSP) 等；另外还有与血管生成调控相关的癌基因 ( 如 src 、 sis 、 ras 、 iun) 、抑癌基因 ( 如 p53) 及其产物。
关于肿瘤血管生成的发生有 2 种解释：一是血管新生的活性采源于肿瘤细胞自身分泌的活性物质 --- 肿瘤血管生成因子；二是来源于肿瘤组织周围的宿主细胞 ......
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