注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项 .ppt
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注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项
北京天坛医院
陈瑞玲
注射剂的分类
按系统： 按给药途径：
溶液型 皮下注射
乳化剂型 肌肉注射
混悬剂型 静脉注射(静脉大容量输液)
灭菌用粉针 其他(鞘内、关节注射等)
注射治疗
优势：
? 药效迅速
? 不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人
? 无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物
? 可产生局部定位作用
临床抢救和治疗重要而常用的手段
注射治疗
危害
? 药物本身存在的问题
-不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多，1999年全军药物ADR 监察中心收到的中药ADR 中注射液占78.3%。
-注射剂中的不溶性微粒带来的危害：>8μm的粒子可沉积于肺部；< 8μm的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等
注射治疗
危害
? 不安全合理使用-造成给药差错(ME)
-注射治疗的ME
配制后药液稳定性
输液器材的选择
浓度、速度
外观
纲要：
* 溶媒选择
* 注射剂中辅料/附加剂对治疗的影响
* 输液器材的选择
* 输液速度
选择溶媒应注意的问题
? PH的变化
? 增溶剂浓度变化影响药物溶解度
? 盐析现象
? 对渗透压的影响
PH 对注射液稳定性的影响
? PH影响药物的溶解度：如葡萄糖注射液含少量盐酸，PH为3.2~5.5,磺胺嘧啶PH为9,混合后有沉淀产生。
? PH导致药物降解：如青霉素稳定PH为6.5，将其溶于生理盐水(PH4.5~7.0)，溶液须于0.5~1h滴完。
PH 对注射液稳定性的影响
? PH变化引起的氧化-还原反应：如抗坏血酸为一个含5元内酯环的烯二酸，其稳定PH为6.0,此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态，这个平衡混合物代表Vc，若PH升高，去氧抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生2,3-二酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产生2,3,4三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子，尤其Cu2+的催化。
PH 对注射液稳定性的影响
? PH影响药液的吸收：非离子型药物易吸收，在应用磺胺类药物时，常同时应用NaHCO3,使PH升高，使非离子型的磺胺变成离子型，减少肾小管吸收，增加排泄。
? PH影响给药途径：药物PH与 血浆PH(7.35~7.45)相差过大，超过血液自身的缓冲能力，损伤血管内膜，易引起刺激甚至静脉炎。
中药注射液溶媒的选择
问题：中药注射液与输液配伍后，可能出现PH、澄明度的变化或不溶性微粒超标等.
危害：局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等,潜在危害较大。
中药注射液溶媒的选择也是用药安全的关键环节
例 1：清开灵注射液
? 清开灵注射液的PH质控在6.8～7.5；
? 其在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中微粒数差异显著，在后者中比在前者中微粒数明显少.
例 2：葛根素注射液
? 葛根素注射液,质控PH3.6
? 与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH变化较小
? 在0.9%氯化钠注射液中PH值下降2左右。
例 3：复方丹参注射液
? 主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶性的丹参酮
? 与5%葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形成新的微粒析出结晶。
? 主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂，避免与其他注射液配伍，引起混合液不溶性微粒增加。
例 4：刺五加注射液
? 刺五加的主要化学成分之一为异嗪皮啶，属香豆素类.
? 与葡萄糖溶液配伍较与生理盐水配伍的微粒数少.
中药注射液溶媒的选择
增溶剂浓度影响药物溶解度
? 水溶性差药物如地西泮、苯妥英、依托泊苷需加增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。
? 地西泮注射液(5mg/ml)，每ml药物含丙二醇40%、乙醇10%、苯甲醇1.5%和水适量。药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西泮2ml溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶于30ml溶媒时，浑浊；地西泮40ml溶于800ml溶媒时，混合液24h保持澄明。
盐析对注射液的影响
? 非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀。
? 甘露醇注射液(20g/100ml)，为过饱和溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电解质，如KCl(1g/10ml)，甘露醇出现盐析现象。
溶媒对渗透压的影响
? 胸腺肽α1，组织胺丙种球蛋白，绒促性素，用0.9%氯化钠注射液作溶媒进行注射可减轻病人疼痛程度，比注射用水更适于临床应用。
? 青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗(TAT)皮试液，不宜用注射用水配制，因其出现假阳性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。
注射剂中附加剂对药物配伍的影响
? 亚硫酸盐
? 酸/碱性附加剂
? 碳酸盐
? 葡萄糖酸钙
? EDTA-2Na
? 聚山梨酯类
? 聚氧乙烯蓖麻油聚合物( CrEL)
含亚硫酸盐(sulfites)附加剂的注射液
在注射液中作为抗氧化剂广泛使用，如维生素C，肾上腺素、地塞米松、多巴酚丁胺、多巴胺、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、普鲁卡因胺、毒扁豆碱、丙泊酚、葡醛内酯、氨基酸输液、ATP注射液等。
例：葡醛内酯与维生素K3
两药配伍后，维生素K3注射液无明显的止血功能。
原因：葡醛内酯注射液内含的亚硫酸钠对抗Vk3止血作用，微量的亚硫酸盐可强烈延长凝血激酶部分的活化时间(aPTT)，从而抑制凝血过程。
含酸/碱性附加剂的注射液
? 氨茶碱与VK3：氨茶碱含碱性附加剂乙二胺，可使VK3分解析出黄色结晶沉淀；
? 氨茶碱与VC：二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊，又促进VC氧化分解，内酯环水解后，聚合呈色，混合液颜色加深；
含酸/碱性附加剂的注射液
? 氨茶碱与多巴胺：前者的乙二胺使后者氧化变色；
? 氨茶碱与尼可刹米：前者的乙二胺使后者水解为烟酸和二乙胺，而浑浊。
含酸/碱性附加剂的注射液
? 呋塞米与甲磺酸酚妥拉明：二者混合，前者的附加剂氢氧化钠与甲磺酸作用而出现浑浊。
? 乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠：前者因酸性附加剂，PH3.5~5.0，与后者混合。30min出现针状结晶。
含酸/碱性附加剂的注射液
? 乳酸环丙沙星与氨苄西林钠：前者因酸性附加剂，PH3.5~5.0，与后者(碱性药物)，出现白色沉淀悬浮于溶液中；
含碳酸盐附加剂的注射液
头孢菌素类系酸性广谱抗生素，需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。
例：
注射用头孢拉啶添加碳酸钠，与乳酸林格氏液等含钙的注射液配伍时，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。
含葡萄糖酸钙附加剂的注射液
例：辅酶A 100U，地塞米松5mg，5%葡萄糖液500ml静滴。产生白色沉淀。
? 原因分析：辅酶A中的赋形剂葡萄糖酸钙与地塞米松中的磷酸盐发生相互作用，产生磷酸钙沉淀。
? 建议：将两种药物分别以250ml 5%葡萄糖液稀释，静滴。
含EDTA-2Na附加剂的注射液
例：
维生素C注射液与细胞色素C：前者含金属络合剂EDTA-2Na，后者是含铁卟啉的色蛋白，二者配伍，前者可络合后者的铁，而后者的铁又催化前者的分解，结果"两败俱伤"，有效量都下降。
含聚山梨酯(polysorbate)
的注射液
? 是复合维生素注射液、麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛等的溶剂，其可能与其他注射剂相互作用
例：维生素K1与多巴胺:前者中的polysorbate 80 所含的聚氧乙烯基可与多巴胺结构中的两个邻酚羟基形成氢键结合，使多巴胺降效。
含聚氧乙烯蓖麻油聚合物(CrEL)的注射液
CrEL通过形成胶团将难溶药物，如抗肿瘤药物紫杉醇包裹在高疏水区,增加药物的溶解性。当配伍其他亲脂性药物，如：多柔比星、表柔比星、依托泊苷等，二者竞争性结合胶团的结合位点，使后者血中游离浓度降低，清除率降低，毒性增加。因此临床需要时，应将这些药物先于紫杉醇给药，以降低毒性。
注射剂中辅料或附加剂的不良反应：
聚山梨酯 丙二醇
苯甲醇CrEL
亚硫酸盐乙醇
聚维酮
聚山梨酯(polysorbate)
? 是复合维生素、多西他赛等药物的溶剂，用药时常发生过敏反应，表现为低血压、支气管痉挛，面部潮红，皮疹，呼吸困难，心动过速，发热，寒战等。
? 对红细胞膜稳定性有一定影响，浓度达0.012%时，红细胞几乎全部破裂，故有学者主张，凡有polysorbate 助溶的制剂均需进行溶血试验。
聚山梨酯(polysorbate)
? 对心血管系统有明显的影响：使心率减慢，血压下降；作用于平滑肌，使血管扩张。
? 国内还有polysorbate诱导过敏反应，促进癌细胞生长和扩散的报道。
丙二醇(propylene glycol)
? 丙二醇是许多难溶药物的溶媒，如：复合维生素、硝酸甘油、地高辛、劳拉西泮、地西泮、苯妥英、依托咪酯等
? 输注速度过快引起血栓性静脉炎、呼吸衰竭、低血压、癫痫发作；
? 血液中的丙二醇45%以原形从肾脏排泄，长期大量输注，可蓄积而产生肾毒性，肾功能不全者慎用。
苯甲醇(Benzyl alcohol)：
? 苯甲醇是注射剂中最常用的止痛剂和防腐剂。
? 与红细胞膜表面结合而产生溶血。有报道12岁女性患者因注射2%苯甲醇溶解的青霉素而产生急性溶血性贫血。
苯甲醇(Benzyl alcohol)：
? 新生儿应用苯甲醇稀释或配置药物，可引起中毒死亡，原因是代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制、低血压、血小板减少、肝肾衰竭和颅内出血等。美国FDA建议新生儿不应使用含苯甲醇的药物。
? 苯甲醇也是引起臀肌挛缩的主要原因。
案例
苯甲醇-臀肌挛缩
? 2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人(2-29岁)
? 表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘"二郎腿"、下蹲受限、皮肤凹陷
? 手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元
"立即停止使用苯甲醇作为
青霉素注射溶媒"
? 我国卫生部已发出该通知(卫办医发 [2005]37号)
? 替代方法：成人用注射用水或0.9%氯化钠，婴幼儿使用0.2~0.25%盐酸利多卡因作为溶媒，供肌肉注射
? 注意:目前盐酸大观霉素仍用苯甲醇水溶液(0.945%)作为稀释剂,婴儿不宜使用.
聚氧乙烯蓖麻油聚合物(CrEL)
? CrEL也是一种非离子表面活性剂，可作为一些难溶药物的增溶剂
? 静脉给药时常发生过敏反应、神经毒性，如：感觉和运动障碍，腱反应消失等。
聚氧乙烯蓖麻油聚合物(CrEL)
? 含有CrEL的注射剂有抗肿瘤药，如：紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊胺；镇静药，如：地西泮；免疫抑制剂，如：环孢素A；局麻药，如：丙泊酚。
病例：过敏反应
我院肿瘤科患者，女，42岁，乳癌术后以紫杉醇210mg，静滴。输液约5 min即出现心悸、气紧、呼吸困难，面部发绀，大汗淋漓。查体：BP：0/0mmHg，呼吸32次/min，脉搏扪不清，双肺呼吸音粗糙，心率48次/min，心音弱。
病例：过敏反应
处理：立即停用紫杉醇，并给予吸氧、抗过敏处理。30min后患者症状逐渐缓解，面色恢复正常，血压回升，心率维持在115次/min左右，患者神志清楚，血压110/70mmHg。
紫杉醇静脉给药的程序：
? 询问过敏史，查血象；
? 6~12h前给予地塞米松20mg,给药前30~60min给予苯海拉明50mg口服，西咪替丁300mg静脉注射；
紫杉醇静脉给药的程序
? 紫杉醇135~175mg/m2的剂量先加于生理盐水或5%葡萄糖溶液500~1000ml中，需玻璃瓶或聚乙烯输液器，并用特制的胶管和0.22μm的微孔膜滤过；
? 一般滴注3h；
? 每15min监测血压、心率、呼吸一次。
讨论：
据报道即使预先给予高剂量皮质激素、抗组胺药仍会有41%~44%的患者发生皮疹等过敏反应，1.5%~3%有生命危险；CrEL过敏反应有剂量依赖性，血中2μg/ml即可发生，输液速度减慢是限制过敏现象发生的一个有效措施。
亚硫酸盐(sulfites)
?微量的亚硫酸氢钠和亚硫酸钠均能显著延长部分的活化凝血酶时间(aPTT)和凝血酶原时间(PT)，极低浓度的亚硫酸氢钠就能完全阻碍尿激酶溶解纤维蛋白的活性
亚硫酸盐(sulfites)
? 临床在使用尿激酶溶栓时，须高度重视含Sulfites的其他注射剂的配伍。......（后略) ......
注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项
北京天坛医院
陈瑞玲
注射剂的分类
按系统： 按给药途径：
溶液型 皮下注射
乳化剂型 肌肉注射
混悬剂型 静脉注射(静脉大容量输液)
灭菌用粉针 其他(鞘内、关节注射等)
注射治疗
优势：
? 药效迅速
? 不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人
? 无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物
? 可产生局部定位作用
临床抢救和治疗重要而常用的手段
注射治疗
危害
? 药物本身存在的问题
-不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多，1999年全军药物ADR 监察中心收到的中药ADR 中注射液占78.3%。
-注射剂中的不溶性微粒带来的危害：>8μm的粒子可沉积于肺部；< 8μm的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等
注射治疗
危害
? 不安全合理使用-造成给药差错(ME)
-注射治疗的ME
配制后药液稳定性
输液器材的选择
浓度、速度
外观
纲要：
* 溶媒选择
* 注射剂中辅料/附加剂对治疗的影响
* 输液器材的选择
* 输液速度
选择溶媒应注意的问题
? PH的变化
? 增溶剂浓度变化影响药物溶解度
? 盐析现象
? 对渗透压的影响
PH 对注射液稳定性的影响
? PH影响药物的溶解度：如葡萄糖注射液含少量盐酸，PH为3.2~5.5,磺胺嘧啶PH为9,混合后有沉淀产生。
? PH导致药物降解：如青霉素稳定PH为6.5，将其溶于生理盐水(PH4.5~7.0)，溶液须于0.5~1h滴完。
PH 对注射液稳定性的影响
? PH变化引起的氧化-还原反应：如抗坏血酸为一个含5元内酯环的烯二酸，其稳定PH为6.0,此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态，这个平衡混合物代表Vc，若PH升高，去氧抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生2,3-二酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产生2,3,4三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子，尤其Cu2+的催化。
PH 对注射液稳定性的影响
? PH影响药液的吸收：非离子型药物易吸收，在应用磺胺类药物时，常同时应用NaHCO3,使PH升高，使非离子型的磺胺变成离子型，减少肾小管吸收，增加排泄。
? PH影响给药途径：药物PH与 血浆PH(7.35~7.45)相差过大，超过血液自身的缓冲能力，损伤血管内膜，易引起刺激甚至静脉炎。
中药注射液溶媒的选择
问题：中药注射液与输液配伍后，可能出现PH、澄明度的变化或不溶性微粒超标等.
危害：局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等,潜在危害较大。
中药注射液溶媒的选择也是用药安全的关键环节
例 1：清开灵注射液
? 清开灵注射液的PH质控在6.8～7.5；
? 其在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中微粒数差异显著，在后者中比在前者中微粒数明显少.
例 2：葛根素注射液
? 葛根素注射液,质控PH3.6
? 与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH变化较小
? 在0.9%氯化钠注射液中PH值下降2左右。
例 3：复方丹参注射液
? 主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶性的丹参酮
? 与5%葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形成新的微粒析出结晶。
? 主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂，避免与其他注射液配伍，引起混合液不溶性微粒增加。
例 4：刺五加注射液
? 刺五加的主要化学成分之一为异嗪皮啶，属香豆素类.
? 与葡萄糖溶液配伍较与生理盐水配伍的微粒数少.
中药注射液溶媒的选择
增溶剂浓度影响药物溶解度
? 水溶性差药物如地西泮、苯妥英、依托泊苷需加增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。
? 地西泮注射液(5mg/ml)，每ml药物含丙二醇40%、乙醇10%、苯甲醇1.5%和水适量。药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西泮2ml溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶于30ml溶媒时，浑浊；地西泮40ml溶于800ml溶媒时，混合液24h保持澄明。
盐析对注射液的影响
? 非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀。
? 甘露醇注射液(20g/100ml)，为过饱和溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电解质，如KCl(1g/10ml)，甘露醇出现盐析现象。
溶媒对渗透压的影响
? 胸腺肽α1，组织胺丙种球蛋白，绒促性素，用0.9%氯化钠注射液作溶媒进行注射可减轻病人疼痛程度，比注射用水更适于临床应用。
? 青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗(TAT)皮试液，不宜用注射用水配制，因其出现假阳性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。
注射剂中附加剂对药物配伍的影响
? 亚硫酸盐
? 酸/碱性附加剂
? 碳酸盐
? 葡萄糖酸钙
? EDTA-2Na
? 聚山梨酯类
? 聚氧乙烯蓖麻油聚合物( CrEL)
含亚硫酸盐(sulfites)附加剂的注射液
在注射液中作为抗氧化剂广泛使用，如维生素C，肾上腺素、地塞米松、多巴酚丁胺、多巴胺、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、普鲁卡因胺、毒扁豆碱、丙泊酚、葡醛内酯、氨基酸输液、ATP注射液等。
例：葡醛内酯与维生素K3
两药配伍后，维生素K3注射液无明显的止血功能。
原因：葡醛内酯注射液内含的亚硫酸钠对抗Vk3止血作用，微量的亚硫酸盐可强烈延长凝血激酶部分的活化时间(aPTT)，从而抑制凝血过程。
含酸/碱性附加剂的注射液
? 氨茶碱与VK3：氨茶碱含碱性附加剂乙二胺，可使VK3分解析出黄色结晶沉淀；
? 氨茶碱与VC：二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊，又促进VC氧化分解，内酯环水解后，聚合呈色，混合液颜色加深；
含酸/碱性附加剂的注射液
? 氨茶碱与多巴胺：前者的乙二胺使后者氧化变色；
? 氨茶碱与尼可刹米：前者的乙二胺使后者水解为烟酸和二乙胺，而浑浊。
含酸/碱性附加剂的注射液
? 呋塞米与甲磺酸酚妥拉明：二者混合，前者的附加剂氢氧化钠与甲磺酸作用而出现浑浊。
? 乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠：前者因酸性附加剂，PH3.5~5.0，与后者混合。30min出现针状结晶。
含酸/碱性附加剂的注射液
? 乳酸环丙沙星与氨苄西林钠：前者因酸性附加剂，PH3.5~5.0，与后者(碱性药物)，出现白色沉淀悬浮于溶液中；
含碳酸盐附加剂的注射液
头孢菌素类系酸性广谱抗生素，需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。
例：
注射用头孢拉啶添加碳酸钠，与乳酸林格氏液等含钙的注射液配伍时，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。
含葡萄糖酸钙附加剂的注射液
例：辅酶A 100U，地塞米松5mg，5%葡萄糖液500ml静滴。产生白色沉淀。
? 原因分析：辅酶A中的赋形剂葡萄糖酸钙与地塞米松中的磷酸盐发生相互作用，产生磷酸钙沉淀。
? 建议：将两种药物分别以250ml 5%葡萄糖液稀释，静滴。
含EDTA-2Na附加剂的注射液
例：
维生素C注射液与细胞色素C：前者含金属络合剂EDTA-2Na，后者是含铁卟啉的色蛋白，二者配伍，前者可络合后者的铁，而后者的铁又催化前者的分解，结果"两败俱伤"，有效量都下降。
含聚山梨酯(polysorbate)
的注射液
? 是复合维生素注射液、麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛等的溶剂，其可能与其他注射剂相互作用
例：维生素K1与多巴胺:前者中的polysorbate 80 所含的聚氧乙烯基可与多巴胺结构中的两个邻酚羟基形成氢键结合，使多巴胺降效。
含聚氧乙烯蓖麻油聚合物(CrEL)的注射液
CrEL通过形成胶团将难溶药物，如抗肿瘤药物紫杉醇包裹在高疏水区,增加药物的溶解性。当配伍其他亲脂性药物，如：多柔比星、表柔比星、依托泊苷等，二者竞争性结合胶团的结合位点，使后者血中游离浓度降低，清除率降低，毒性增加。因此临床需要时，应将这些药物先于紫杉醇给药，以降低毒性。
注射剂中辅料或附加剂的不良反应：
聚山梨酯 丙二醇
苯甲醇CrEL
亚硫酸盐乙醇
聚维酮
聚山梨酯(polysorbate)
? 是复合维生素、多西他赛等药物的溶剂，用药时常发生过敏反应，表现为低血压、支气管痉挛，面部潮红，皮疹，呼吸困难，心动过速，发热，寒战等。
? 对红细胞膜稳定性有一定影响，浓度达0.012%时，红细胞几乎全部破裂，故有学者主张，凡有polysorbate 助溶的制剂均需进行溶血试验。
聚山梨酯(polysorbate)
? 对心血管系统有明显的影响：使心率减慢，血压下降；作用于平滑肌，使血管扩张。
? 国内还有polysorbate诱导过敏反应，促进癌细胞生长和扩散的报道。
丙二醇(propylene glycol)
? 丙二醇是许多难溶药物的溶媒，如：复合维生素、硝酸甘油、地高辛、劳拉西泮、地西泮、苯妥英、依托咪酯等
? 输注速度过快引起血栓性静脉炎、呼吸衰竭、低血压、癫痫发作；
? 血液中的丙二醇45%以原形从肾脏排泄，长期大量输注，可蓄积而产生肾毒性，肾功能不全者慎用。
苯甲醇(Benzyl alcohol)：
? 苯甲醇是注射剂中最常用的止痛剂和防腐剂。
? 与红细胞膜表面结合而产生溶血。有报道12岁女性患者因注射2%苯甲醇溶解的青霉素而产生急性溶血性贫血。
苯甲醇(Benzyl alcohol)：
? 新生儿应用苯甲醇稀释或配置药物，可引起中毒死亡，原因是代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制、低血压、血小板减少、肝肾衰竭和颅内出血等。美国FDA建议新生儿不应使用含苯甲醇的药物。
? 苯甲醇也是引起臀肌挛缩的主要原因。
案例
苯甲醇-臀肌挛缩
? 2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人(2-29岁)
? 表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘"二郎腿"、下蹲受限、皮肤凹陷
? 手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元
"立即停止使用苯甲醇作为
青霉素注射溶媒"
? 我国卫生部已发出该通知(卫办医发 [2005]37号)
? 替代方法：成人用注射用水或0.9%氯化钠，婴幼儿使用0.2~0.25%盐酸利多卡因作为溶媒，供肌肉注射
? 注意:目前盐酸大观霉素仍用苯甲醇水溶液(0.945%)作为稀释剂,婴儿不宜使用.
聚氧乙烯蓖麻油聚合物(CrEL)
? CrEL也是一种非离子表面活性剂，可作为一些难溶药物的增溶剂
? 静脉给药时常发生过敏反应、神经毒性，如：感觉和运动障碍，腱反应消失等。
聚氧乙烯蓖麻油聚合物(CrEL)
? 含有CrEL的注射剂有抗肿瘤药，如：紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊胺；镇静药，如：地西泮；免疫抑制剂，如：环孢素A；局麻药，如：丙泊酚。
病例：过敏反应
我院肿瘤科患者，女，42岁，乳癌术后以紫杉醇210mg，静滴。输液约5 min即出现心悸、气紧、呼吸困难，面部发绀，大汗淋漓。查体：BP：0/0mmHg，呼吸32次/min，脉搏扪不清，双肺呼吸音粗糙，心率48次/min，心音弱。
病例：过敏反应
处理：立即停用紫杉醇，并给予吸氧、抗过敏处理。30min后患者症状逐渐缓解，面色恢复正常，血压回升，心率维持在115次/min左右，患者神志清楚，血压110/70mmHg。
紫杉醇静脉给药的程序：
? 询问过敏史，查血象；
? 6~12h前给予地塞米松20mg,给药前30~60min给予苯海拉明50mg口服，西咪替丁300mg静脉注射；
紫杉醇静脉给药的程序
? 紫杉醇135~175mg/m2的剂量先加于生理盐水或5%葡萄糖溶液500~1000ml中，需玻璃瓶或聚乙烯输液器，并用特制的胶管和0.22μm的微孔膜滤过；
? 一般滴注3h；
? 每15min监测血压、心率、呼吸一次。
讨论：
据报道即使预先给予高剂量皮质激素、抗组胺药仍会有41%~44%的患者发生皮疹等过敏反应，1.5%~3%有生命危险；CrEL过敏反应有剂量依赖性，血中2μg/ml即可发生，输液速度减慢是限制过敏现象发生的一个有效措施。
亚硫酸盐(sulfites)
?微量的亚硫酸氢钠和亚硫酸钠均能显著延长部分的活化凝血酶时间(aPTT)和凝血酶原时间(PT)，极低浓度的亚硫酸氢钠就能完全阻碍尿激酶溶解纤维蛋白的活性
亚硫酸盐(sulfites)
? 临床在使用尿激酶溶栓时，须高度重视含Sulfites的其他注射剂的配伍。......（后略) ......
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