乳癌内科进展.doc
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乳腺癌内科治疗及其进展
中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院徐兵河
内科治疗(化疗、内分泌治疗和生物治疗)是乳腺癌最重要的治疗手段之一，无论是在乳腺癌的术后辅助治疗还是晚期患者的姑息治疗方面均有非常重要的地位。
1 可手术乳腺癌的内科治疗
1.1辅助化疗
意大利医生Bonadonna率先于20世纪70年代开展乳腺癌的辅助化疗，所选择的方案是CMF[1]。在2005年的英国医学杂志(BMJ)刊出了他们随访30年的结果，说明辅助化疗对淋巴结阳性病人远期生存率提高30%以上；同时，柳叶刀杂志(Lancet)发表了Mayor对194组随机研究共145 000例早期乳腺癌的患者资料的荟萃分析，表明化疗和内分泌治疗均能使死于乳腺癌的机率在15年时降低一半；6个月的以蒽环类为主的化疗可以使诊断时50岁以下的女性乳腺癌病人年死亡率降低38%，诊断时在50～69岁的女性乳腺癌病人年死亡率降低20%左右。
含紫杉醇方案能进一步降低乳腺癌患者复发率和死亡率。CALGB9344试验结果表明，在AC方案的基础上，加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%与18%。NSABP B-28试验结果显示，与单用AC方案相比，AC加紫杉醇能使复发风险降低17%(风险比为0.83，P=0.008)。BCIRG 001(Breast Cancer International Research Group 001)是有关多西他赛的临床试验，结果显示，含多西他赛的TAC组病人的4年和5年无病生存率(DFS)分别为80%与75%，而FAC方案则分别为71%与68%。TAC组病人4年和5年总生存率(OS)分别为89%与87%，FAC方案分别为85%与81%。上述临床试验奠定了紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的地位。
剂量密集化疗也是近年来颇受重视的研究课题，其中，CALGB9741临床试验改变了传统的化疗观点。CALGB9741研究比较了剂量密集与常规化疗辅助治疗乳腺癌的疗效，在标准AC方案中加入紫杉醇时，与标准的3周给药方法相比，2周剂量密集方案患者的DFS(风险比为0.74，P＝0.0072)与OS(风险比为0.69,P=0.014)显著提高，4年DFS和OS分别为75%比82%与90%比92%，复发率和死亡率分别降低26%(P＝0.010)与31%(P=0.013)，而每3周同时给药与序贯给药方案患者的DFS和OS无显著差异。研究结果表明含紫杉醇的2周剂量密度方案的疗效优于传统的3周方案。
传统上，乳腺癌的辅助化疗一般依据受体和腋窝淋巴结转移状况而定。对腋窝淋巴结阳性的患者，一般应考虑术后辅助化疗；而对淋巴结阴性的患者，则选择具有高危复发因素的患者进行化疗。内分泌治疗的选择则依据受体状态，只要受体阳性的患者，均应考虑术后辅助内分泌治疗。
在2006年美国综合癌症网(NCCN)乳腺癌辅助治疗指南上，有关乳腺癌辅助化疗发生了重大变化，强调了HER-2状态在辅助治疗选择上的重要作用。对HER-2阳性的患者，在术后辅助治疗上，应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。
最近新英格兰医学杂志发表两篇研究论文。一篇是Piccart-Gebhart报道的HERA(Herceptin Adjuvant)试验的结果。HERA试验是乳腺癌国际组(Breast International Group，BIG)的一项国际多中心III期随机临床试验。该试验对HER-2阳性的早期乳腺癌患者，在完成局部治疗和最低4个周期化疗后，随机分为3组：第1组接受曲妥珠单抗治疗2年(1 694例)，第2组接受曲妥珠单抗治疗1年(1 694例)，第3组为观察组(1 693例)。作者报道了1年治疗组和观察组的结果。中位随访1年，共有347个事件数，其中，治疗组127个，观察组220个，风险比为0.54，P<0.001。两组DFS的绝对差异为8.4个百分点，但总生存尚无显著差异(治疗组29例，对照组37例)。治疗组妇女有0.5%出现严重的心脏毒性。
另一篇是NSABP B-31(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial B-31)和N9831(North Central Cancer Treatment Group)的临床试验结果。主要比较AC(多柔吡星+环磷酰胺)4个周期后再用T(紫杉醇)4个周期，加或不加曲妥珠单抗治疗52周的疗效。随访至2005年3月15日，共有394个事件数。其中，治疗组133个，对照组261个(风险比为0.48，P<0.0001)。在3年时，两组DFS的绝对差异为12%，治疗组死亡风险降低33%(P＝0.015)。B-31和N9831试验中III～IV度充血性心衰或死于心脏病的病例数分别为4.1%与2.9%。
以上临床试验结果说明Her-2阳性早期乳腺癌妇女应用曲妥珠单抗能使乳腺癌复发风险下降46%～52%，死亡风险下降1/3。毫无疑问，曲妥珠单抗为HER-2阳性的早期乳腺癌患者提供了一种有效的治疗选择药物，它有可能改写乳腺癌治疗的历史。然而，仍有许多问题有待回答，例如，曲妥珠单抗的使用时间到底应该多长？与化疗联合时是序贯还是同时用药更好。从BB-31和N9831试验中可以看出，序贯用药的心脏毒性发生率较低，但不能排除联合用药的疗效可能更好。
不难看出，乳腺癌的辅助化疗，已经从20世纪70年代CMF方案到80年代的蒽环类和90年代的紫杉类药物发展到近年来生物治疗与化疗的联合应用，从常规用药到密集化疗，这些研究进展使乳腺癌的辅助化疗取得了令人触目的疗效，大大提高了早期可手术乳腺癌患者的生存率。
1.2辅助内分泌治疗
他莫昔芬(TAM)是辅助治疗应用最为广泛的内分泌药物。第一个证实TAM辅助治疗能提高患者生存率的试验由NATO(Nolvadex Adjuvant Trial Organization)于1983年发表。1100余例淋巴结阳性或阴性患者在术后随机分为观察组及TAM治疗组(20mg/d，共2年)，中位随访66个月，结果表明，与对照组相比，TAM能使复发率和死亡率分别降低36%与29%。
EBCTCG[10]于1998年发表了55组共37 000例随机临床试验的荟萃分析结果。口服TAM 5年能显著提高患者的10年DFS和OS。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低15.2%与10.9%以及14.9%与5.6%(P值均<0.00001)，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服TAM 2年的疗效优于1年，5年优于2年。
NSABP-14试验进一步证实了口服TAM能提高ER阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的4年DFS分别为83%与77%(P<0.00001)，而NATO试验则表明TAM能提高淋巴结阳性患者的DFS和OS。
关于TAM的给药时间，EBCTCG已经证实5年的效果明显优于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14试验中，对无病生存5年的淋巴结阴性、ER阳性患者，再随机分为继续使用TAM或安慰剂5年，结果显示，继续口服TAM并未增加疗效。然而，尚缺乏淋巴结阳性患者使用TAM 5年以上的临床试验结果，但目前一般认为TAM的最佳给药时间是连用5年。
然而，长期使用TAM有可能产生耐药，并有引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副作用的危险性。近年来，新一代芳香化酶抑制剂进入临床试验，试验结果对TAM的地位提出了挑战。
ATAC(Arimidex，Tamoxifen Alone or in Combination)试验是目前有正式结论的最大样本数的乳腺癌临床试验。本试验共入组9 366例，比较了阿那曲唑与TAM用于乳腺癌辅助治疗的疗效。中位随访68个月，与TAM相比，阿那曲唑可明显延长无病生存(阿那曲唑组事件数575个，TAM组651个，P＝0.01)和复发时间(402︰498，P＝0.05)，而且显著减少了远处转移(324︰375，P＝0.04)和对侧乳腺癌的发生(35︰59，P=0.01)。
MA.17是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5 187例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服TAM 5年，然后随机分为2组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。中位随访时间2.4年，结果显示，2组乳腺癌事件数(局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌)分别为75例与132例，4年无病生存率分别为93%与87%(P=0.000077)。这一结果表明，在给予标准TAM治疗5年后，再用来曲唑5年能进一步提高疗效。
国际乳腺组(BIG)1-98试验是关于来曲唑作为绝经后早期乳腺癌辅助治疗与TAM单药或序贯用药对比的III期临床试验，入组患者8028例，随机分为4组：A组TAM；B组来曲唑；C组TAM 2年序贯来曲唑3年；D组来曲唑2年序贯TAM 3年。经过26个月的中位随访，无病生存事件风险来曲唑组比TAM组降低19%。当统计中去除非癌死亡时，其结果更加显著(21%)。
IES 031(Intergroup Exemestane Study 031)试验[13]共纳入4 742例绝经后受体阳性的乳腺癌患者，在手术后先用TAM 2～3年(每日口服20mg)，然后随机分为2组，一组(2 362例)改用依西美坦治疗(每日口服25mg)，另一组(2 380例)继续接受TAM治疗2～3年。中位随访30.6个月的结果显示，依西美坦和TAM组事件数(局部复发或远处转移、对侧乳腺癌或死亡)分别为183与266。与TAM组相比，依西美坦组未经校正的风险比为0.68(P<0.001)，表明在随机分组后3年时，患者的乳腺癌复发风险下降了32%。2组无瘤生存率分别为91.5%与86.8%，总生存率没有显著差异。
根据以上试验结果，目前芳香化酶抑制剂已成为乳腺癌辅助治疗的标准治疗药物之一。
关于戈舍瑞林辅助临床试验，迄今有ZEBRA(zoladex early breast cancer research association)等5组，结果显示:①对ER阳性患者,戈舍瑞林与CMF方案的疗效(DFS)相似；②戈舍瑞林加TAM的疗效优于单用CMF方案；③CAF加戈舍瑞林加TAM的疗效优于CAF加戈舍瑞林；④CAF与CAF加戈舍瑞林相比,趋势显示后者更有效,但无统计学差异(P=0.06)。
1.3 个体化治疗
辅助内分泌治疗是个体化或称量体裁衣辅助治疗的最好范例。多年来的临床实践已经证实，只有激素受体阳性的乳腺癌患者采用辅助内分泌治疗才能取得较好疗效。临床上，雌激素受体(ER)、芳香化酶、黄体生成素释放激素(LHRH)受体是内分泌治疗的常用靶点。
个体化辅助化疗的研究尚处于探索之中。一般认为，淋巴结阳性患者从辅助化疗中的受益大于阴性患者，1～3枚淋巴结阳性的患者采用多西他赛联合方案的疗效优于FAC方案；而ER阴性比阳性患者从辅助化疗中获益更多。
奥地利学者发现， TAM 对ER阳性细胞的生长抑制作用需要p27参与，p27KIP1功能缺失可能与TAM耐药有关。因此，p27水平可作为辅助内分泌治疗疗效的预测指标。另外，有作者发现TAM治疗失败与P-P38密切相关，所有在复发时ER和Her-2阳性肿瘤均伴有P-P38表达上调。基于以上结果，有学者认为，对于Her-2阳性患者内分泌治疗联合抗Her-2治疗可能是今后研究的一个方向。另外，许多研究人员对环氧合酶(COX-2)、细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27KIP1、DNA修复基因多态性对化疗敏感性及患者预后的影响进行了研究。
近年来，应用微阵列技术分析乳腺癌分子异质性以及指导临床个体化治疗受到了广泛关注，但仍未临床常规应用。Perou等首次报道了临床上ER阳性与阴性乳腺癌基因表达谱的差异，Van de Vijver等发现70个基因与既往未接受全身治疗的淋巴结阴性乳腺癌的预后相关，作者认为，应用该标志谱可使接受辅助化疗的患者比率降低30%，从而避免过度治疗。
2晚期乳腺癌的内科治疗
2.1 化疗
晚期转移性乳腺癌的系统化疗研究始于上个世纪60年代，经历了非蒽环类药的单药化疗到联合化疗、蒽环类单药化疗到联合化疗、紫杉类联合化疗以及近年来的化疗联合生物治疗，有效率从20%-40%提高到60%-80%，CR率从0提高到15%(表20-2)。
表20-2晚期乳腺癌的化疗
年代方案有效率(CR率)1960's非蒽环类药单药化疗
20-40%(0)1970's非蒽环类药联合化疗50%(10%)70's末 蒽环类单药化疗30-50%(10%)1980's含蒽环类药联合化疗50-70%(10-15%)1990's紫杉类药联合方案
化疗+生物治疗60-80%(15%)
最佳化疗期限尚不清楚。Gregory等的研究表明，最长化疗期限以6 个月为佳。然而，先前的研究提示CEF化疗16个月优于6个月。Falkson等研究了在获得CR的患者中维持治疗的作用，结果提示，与对照组比较，维持治疗显著延长了TTP(19个月比8个月)，但也显著增加了毒性。然而，两组患者的中位生存期相似。迄今已有6组维持治疗的随机临床试验(表11-4)，这些随机分组的研究结果提示，与短疗程相比，化疗至少6个月可能更为有效。6个月以上的化疗能够延长TTP 3-6个月，但也会增加治疗相关性毒性，而并未显著延长患者的生存期，因此，确定是否治疗6个月以上应依据肿瘤缓解情况、症状是否缓解以及治疗相关性毒性而定。目前的一种治疗策略是，在化疗取得CR或PR后，再化疗1～2周期后停用。当出现肿瘤进展时，再考虑下一程化疗。随机分组试验已证实这种治疗策略的疗效与持续化疗的疗效相同而毒性较低。另一种治疗策略是序贯使用不同的治疗手段，例如，在化疗取得CR或PR后，再用内分泌治疗维持。
晚期乳腺癌常常产生耐药性，耐药性乳腺癌的治疗是非常困难的。一般来说，如果在辅助治疗或一线治疗后1年以上出现复发或转移，则解救方案仍可考虑使用与原方案相似的方案。如果在辅助或一线方案化疗后很快出现进展，则应考虑更换方案。由于在辅助或一线化疗中常常采用含蒽环类药的联合化疗方案，故在解救方案中应采用与蒽环类药无交叉耐药且有效的方案。目前，临床上可采用含紫杉类药、NVB、吉西他滨、Herceptin的联合方案。对蒽环类和紫杉类均耐药的患者，可采用含卡培他滨的联合方案治疗。......（后略) ......
乳腺癌内科治疗及其进展
中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院徐兵河
内科治疗(化疗、内分泌治疗和生物治疗)是乳腺癌最重要的治疗手段之一，无论是在乳腺癌的术后辅助治疗还是晚期患者的姑息治疗方面均有非常重要的地位。
1 可手术乳腺癌的内科治疗
1.1辅助化疗
意大利医生Bonadonna率先于20世纪70年代开展乳腺癌的辅助化疗，所选择的方案是CMF[1]。在2005年的英国医学杂志(BMJ)刊出了他们随访30年的结果，说明辅助化疗对淋巴结阳性病人远期生存率提高30%以上；同时，柳叶刀杂志(Lancet)发表了Mayor对194组随机研究共145 000例早期乳腺癌的患者资料的荟萃分析，表明化疗和内分泌治疗均能使死于乳腺癌的机率在15年时降低一半；6个月的以蒽环类为主的化疗可以使诊断时50岁以下的女性乳腺癌病人年死亡率降低38%，诊断时在50～69岁的女性乳腺癌病人年死亡率降低20%左右。
含紫杉醇方案能进一步降低乳腺癌患者复发率和死亡率。CALGB9344试验结果表明，在AC方案的基础上，加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%与18%。NSABP B-28试验结果显示，与单用AC方案相比，AC加紫杉醇能使复发风险降低17%(风险比为0.83，P=0.008)。BCIRG 001(Breast Cancer International Research Group 001)是有关多西他赛的临床试验，结果显示，含多西他赛的TAC组病人的4年和5年无病生存率(DFS)分别为80%与75%，而FAC方案则分别为71%与68%。TAC组病人4年和5年总生存率(OS)分别为89%与87%，FAC方案分别为85%与81%。上述临床试验奠定了紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的地位。
剂量密集化疗也是近年来颇受重视的研究课题，其中，CALGB9741临床试验改变了传统的化疗观点。CALGB9741研究比较了剂量密集与常规化疗辅助治疗乳腺癌的疗效，在标准AC方案中加入紫杉醇时，与标准的3周给药方法相比，2周剂量密集方案患者的DFS(风险比为0.74，P＝0.0072)与OS(风险比为0.69,P=0.014)显著提高，4年DFS和OS分别为75%比82%与90%比92%，复发率和死亡率分别降低26%(P＝0.010)与31%(P=0.013)，而每3周同时给药与序贯给药方案患者的DFS和OS无显著差异。研究结果表明含紫杉醇的2周剂量密度方案的疗效优于传统的3周方案。
传统上，乳腺癌的辅助化疗一般依据受体和腋窝淋巴结转移状况而定。对腋窝淋巴结阳性的患者，一般应考虑术后辅助化疗；而对淋巴结阴性的患者，则选择具有高危复发因素的患者进行化疗。内分泌治疗的选择则依据受体状态，只要受体阳性的患者，均应考虑术后辅助内分泌治疗。
在2006年美国综合癌症网(NCCN)乳腺癌辅助治疗指南上，有关乳腺癌辅助化疗发生了重大变化，强调了HER-2状态在辅助治疗选择上的重要作用。对HER-2阳性的患者，在术后辅助治疗上，应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。
最近新英格兰医学杂志发表两篇研究论文。一篇是Piccart-Gebhart报道的HERA(Herceptin Adjuvant)试验的结果。HERA试验是乳腺癌国际组(Breast International Group，BIG)的一项国际多中心III期随机临床试验。该试验对HER-2阳性的早期乳腺癌患者，在完成局部治疗和最低4个周期化疗后，随机分为3组：第1组接受曲妥珠单抗治疗2年(1 694例)，第2组接受曲妥珠单抗治疗1年(1 694例)，第3组为观察组(1 693例)。作者报道了1年治疗组和观察组的结果。中位随访1年，共有347个事件数，其中，治疗组127个，观察组220个，风险比为0.54，P<0.001。两组DFS的绝对差异为8.4个百分点，但总生存尚无显著差异(治疗组29例，对照组37例)。治疗组妇女有0.5%出现严重的心脏毒性。
另一篇是NSABP B-31(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial B-31)和N9831(North Central Cancer Treatment Group)的临床试验结果。主要比较AC(多柔吡星+环磷酰胺)4个周期后再用T(紫杉醇)4个周期，加或不加曲妥珠单抗治疗52周的疗效。随访至2005年3月15日，共有394个事件数。其中，治疗组133个，对照组261个(风险比为0.48，P<0.0001)。在3年时，两组DFS的绝对差异为12%，治疗组死亡风险降低33%(P＝0.015)。B-31和N9831试验中III～IV度充血性心衰或死于心脏病的病例数分别为4.1%与2.9%。
以上临床试验结果说明Her-2阳性早期乳腺癌妇女应用曲妥珠单抗能使乳腺癌复发风险下降46%～52%，死亡风险下降1/3。毫无疑问，曲妥珠单抗为HER-2阳性的早期乳腺癌患者提供了一种有效的治疗选择药物，它有可能改写乳腺癌治疗的历史。然而，仍有许多问题有待回答，例如，曲妥珠单抗的使用时间到底应该多长？与化疗联合时是序贯还是同时用药更好。从BB-31和N9831试验中可以看出，序贯用药的心脏毒性发生率较低，但不能排除联合用药的疗效可能更好。
不难看出，乳腺癌的辅助化疗，已经从20世纪70年代CMF方案到80年代的蒽环类和90年代的紫杉类药物发展到近年来生物治疗与化疗的联合应用，从常规用药到密集化疗，这些研究进展使乳腺癌的辅助化疗取得了令人触目的疗效，大大提高了早期可手术乳腺癌患者的生存率。
1.2辅助内分泌治疗
他莫昔芬(TAM)是辅助治疗应用最为广泛的内分泌药物。第一个证实TAM辅助治疗能提高患者生存率的试验由NATO(Nolvadex Adjuvant Trial Organization)于1983年发表。1100余例淋巴结阳性或阴性患者在术后随机分为观察组及TAM治疗组(20mg/d，共2年)，中位随访66个月，结果表明，与对照组相比，TAM能使复发率和死亡率分别降低36%与29%。
EBCTCG[10]于1998年发表了55组共37 000例随机临床试验的荟萃分析结果。口服TAM 5年能显著提高患者的10年DFS和OS。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低15.2%与10.9%以及14.9%与5.6%(P值均<0.00001)，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服TAM 2年的疗效优于1年，5年优于2年。
NSABP-14试验进一步证实了口服TAM能提高ER阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的4年DFS分别为83%与77%(P<0.00001)，而NATO试验则表明TAM能提高淋巴结阳性患者的DFS和OS。
关于TAM的给药时间，EBCTCG已经证实5年的效果明显优于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14试验中，对无病生存5年的淋巴结阴性、ER阳性患者，再随机分为继续使用TAM或安慰剂5年，结果显示，继续口服TAM并未增加疗效。然而，尚缺乏淋巴结阳性患者使用TAM 5年以上的临床试验结果，但目前一般认为TAM的最佳给药时间是连用5年。
然而，长期使用TAM有可能产生耐药，并有引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副作用的危险性。近年来，新一代芳香化酶抑制剂进入临床试验，试验结果对TAM的地位提出了挑战。
ATAC(Arimidex，Tamoxifen Alone or in Combination)试验是目前有正式结论的最大样本数的乳腺癌临床试验。本试验共入组9 366例，比较了阿那曲唑与TAM用于乳腺癌辅助治疗的疗效。中位随访68个月，与TAM相比，阿那曲唑可明显延长无病生存(阿那曲唑组事件数575个，TAM组651个，P＝0.01)和复发时间(402︰498，P＝0.05)，而且显著减少了远处转移(324︰375，P＝0.04)和对侧乳腺癌的发生(35︰59，P=0.01)。
MA.17是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5 187例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服TAM 5年，然后随机分为2组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。中位随访时间2.4年，结果显示，2组乳腺癌事件数(局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌)分别为75例与132例，4年无病生存率分别为93%与87%(P=0.000077)。这一结果表明，在给予标准TAM治疗5年后，再用来曲唑5年能进一步提高疗效。
国际乳腺组(BIG)1-98试验是关于来曲唑作为绝经后早期乳腺癌辅助治疗与TAM单药或序贯用药对比的III期临床试验，入组患者8028例，随机分为4组：A组TAM；B组来曲唑；C组TAM 2年序贯来曲唑3年；D组来曲唑2年序贯TAM 3年。经过26个月的中位随访，无病生存事件风险来曲唑组比TAM组降低19%。当统计中去除非癌死亡时，其结果更加显著(21%)。
IES 031(Intergroup Exemestane Study 031)试验[13]共纳入4 742例绝经后受体阳性的乳腺癌患者，在手术后先用TAM 2～3年(每日口服20mg)，然后随机分为2组，一组(2 362例)改用依西美坦治疗(每日口服25mg)，另一组(2 380例)继续接受TAM治疗2～3年。中位随访30.6个月的结果显示，依西美坦和TAM组事件数(局部复发或远处转移、对侧乳腺癌或死亡)分别为183与266。与TAM组相比，依西美坦组未经校正的风险比为0.68(P<0.001)，表明在随机分组后3年时，患者的乳腺癌复发风险下降了32%。2组无瘤生存率分别为91.5%与86.8%，总生存率没有显著差异。
根据以上试验结果，目前芳香化酶抑制剂已成为乳腺癌辅助治疗的标准治疗药物之一。
关于戈舍瑞林辅助临床试验，迄今有ZEBRA(zoladex early breast cancer research association)等5组，结果显示:①对ER阳性患者,戈舍瑞林与CMF方案的疗效(DFS)相似；②戈舍瑞林加TAM的疗效优于单用CMF方案；③CAF加戈舍瑞林加TAM的疗效优于CAF加戈舍瑞林；④CAF与CAF加戈舍瑞林相比,趋势显示后者更有效,但无统计学差异(P=0.06)。
1.3 个体化治疗
辅助内分泌治疗是个体化或称量体裁衣辅助治疗的最好范例。多年来的临床实践已经证实，只有激素受体阳性的乳腺癌患者采用辅助内分泌治疗才能取得较好疗效。临床上，雌激素受体(ER)、芳香化酶、黄体生成素释放激素(LHRH)受体是内分泌治疗的常用靶点。
个体化辅助化疗的研究尚处于探索之中。一般认为，淋巴结阳性患者从辅助化疗中的受益大于阴性患者，1～3枚淋巴结阳性的患者采用多西他赛联合方案的疗效优于FAC方案；而ER阴性比阳性患者从辅助化疗中获益更多。
奥地利学者发现， TAM 对ER阳性细胞的生长抑制作用需要p27参与，p27KIP1功能缺失可能与TAM耐药有关。因此，p27水平可作为辅助内分泌治疗疗效的预测指标。另外，有作者发现TAM治疗失败与P-P38密切相关，所有在复发时ER和Her-2阳性肿瘤均伴有P-P38表达上调。基于以上结果，有学者认为，对于Her-2阳性患者内分泌治疗联合抗Her-2治疗可能是今后研究的一个方向。另外，许多研究人员对环氧合酶(COX-2)、细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27KIP1、DNA修复基因多态性对化疗敏感性及患者预后的影响进行了研究。
近年来，应用微阵列技术分析乳腺癌分子异质性以及指导临床个体化治疗受到了广泛关注，但仍未临床常规应用。Perou等首次报道了临床上ER阳性与阴性乳腺癌基因表达谱的差异，Van de Vijver等发现70个基因与既往未接受全身治疗的淋巴结阴性乳腺癌的预后相关，作者认为，应用该标志谱可使接受辅助化疗的患者比率降低30%，从而避免过度治疗。
2晚期乳腺癌的内科治疗
2.1 化疗
晚期转移性乳腺癌的系统化疗研究始于上个世纪60年代，经历了非蒽环类药的单药化疗到联合化疗、蒽环类单药化疗到联合化疗、紫杉类联合化疗以及近年来的化疗联合生物治疗，有效率从20%-40%提高到60%-80%，CR率从0提高到15%(表20-2)。
表20-2晚期乳腺癌的化疗
年代方案有效率(CR率)1960's非蒽环类药单药化疗
20-40%(0)1970's非蒽环类药联合化疗50%(10%)70's末 蒽环类单药化疗30-50%(10%)1980's含蒽环类药联合化疗50-70%(10-15%)1990's紫杉类药联合方案
化疗+生物治疗60-80%(15%)
最佳化疗期限尚不清楚。Gregory等的研究表明，最长化疗期限以6 个月为佳。然而，先前的研究提示CEF化疗16个月优于6个月。Falkson等研究了在获得CR的患者中维持治疗的作用，结果提示，与对照组比较，维持治疗显著延长了TTP(19个月比8个月)，但也显著增加了毒性。然而，两组患者的中位生存期相似。迄今已有6组维持治疗的随机临床试验(表11-4)，这些随机分组的研究结果提示，与短疗程相比，化疗至少6个月可能更为有效。6个月以上的化疗能够延长TTP 3-6个月，但也会增加治疗相关性毒性，而并未显著延长患者的生存期，因此，确定是否治疗6个月以上应依据肿瘤缓解情况、症状是否缓解以及治疗相关性毒性而定。目前的一种治疗策略是，在化疗取得CR或PR后，再化疗1～2周期后停用。当出现肿瘤进展时，再考虑下一程化疗。随机分组试验已证实这种治疗策略的疗效与持续化疗的疗效相同而毒性较低。另一种治疗策略是序贯使用不同的治疗手段，例如，在化疗取得CR或PR后，再用内分泌治疗维持。
晚期乳腺癌常常产生耐药性，耐药性乳腺癌的治疗是非常困难的。一般来说，如果在辅助治疗或一线治疗后1年以上出现复发或转移，则解救方案仍可考虑使用与原方案相似的方案。如果在辅助或一线方案化疗后很快出现进展，则应考虑更换方案。由于在辅助或一线化疗中常常采用含蒽环类药的联合化疗方案，故在解救方案中应采用与蒽环类药无交叉耐药且有效的方案。目前，临床上可采用含紫杉类药、NVB、吉西他滨、Herceptin的联合方案。对蒽环类和紫杉类均耐药的患者，可采用含卡培他滨的联合方案治疗。......（后略) ......
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