64 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)

    乳癌手术前后内科治疗最佳策略的讨论

    — 2007 年《中国版NCCN 乳癌临床实践指南》解读

    军事医学科学院 307 医院乳癌科 江泽飞 王 涛

    二十世纪70年代，乳腺癌术后辅助治疗的开始应用，随着药物发展和新的治疗理念不断引入，乳腺

    癌患者术后复发率明显下降，总生存期也明显延长，很多患者得到了治愈。30 年来数百项随机对照的辅

    助治疗临床研究，及由此汇总进行的Meta 分析明确了乳腺癌辅助内分泌治疗、卵巢切除和辅助化疗的作

    用，它们的合理应用使乳腺癌的复发和死亡危险度下降超过 50%[1]。最近几年来，乳腺癌在辅助化疗、绝经后患者辅助内分泌治疗及分子靶向治疗的研究进展，使得乳腺癌治疗已经跨越经验治疗时代，更应

    重视循证医学。而当术前新辅助治疗成为热点时，有很多问题需要我们讨论解决。因此乳腺癌诊治就更

    需要从治疗指南到临床实践，从临床实践到专家共识。国际上乳腺癌治疗领域有影响力，并被临床普遍

    接受的有欧洲的St.Gallen早期乳癌治疗专家共识和美国国家癌症网(NCCN)治疗指南。 在临床肿瘤学知名

    专家孙燕院士倡导和直接指导下，我国学者本着学习和保持国际治疗指南的科学性和先进性，结合中国

    具体国情的修订原则，专家组充分讨论后颁布了我国首部“乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识”和“中国版

    NCCN 乳癌临床实践指南”。本文结合亲身参与讨论并执笔撰写指南，学习、实践专家共识和治疗指南的

    体会，并合2007 年St.Gallen会议最新信息，介绍目前乳腺癌手术前后治疗的基本原则，解读治疗指南，讨论“围手术”乳腺癌治疗的若干热点问题。

    一、 术后辅助内分泌治疗

    NCCN 指南中规定了哪些患者需要辅助化疗、辅助内分泌治疗。根据 St. Gallen 2007 中的相对复发风

    险的新定义，早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则发生了改变，首先考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗有反应、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定。

    TAM目前仍然是内分泌治疗反应性乳腺癌患者术后辅助治疗的标准药物。 1998年 Lancet 的一篇荟萃

    分析[13]

    ，包括有 37000 例患者的 55 个临床试验结果，得出的明确结论是：内分泌治疗反应性乳腺癌，术

    后5年TAM治疗可以减少47%的复发率和26%的死亡率，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否

    有转移及既往是否曾接受化疗。当然，TAM 作为雌激素受体的部分激动剂，在能防止骨质丢失[14]

    同时，也存在增加子宫内膜癌、血栓栓塞疾病患病风险增加的威胁[15]。另外，大约有 10%-20%的乳腺癌患者对

    TAM可能是耐药的，也就是说在接受TAM治疗的5年内，可能出现复发转移[16]。NSABP-14研究[17]

    显示

    在5年TAM辅助治疗结束后， 继续延长TAM治疗至10年不能进一步改善生存，不良反应反而有所增加。

    二十世纪90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点。芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌患者术后辅助治疗领域取得显著成效。

    国际多中心随机对照研究，ATAC试验证明5 年阿那曲唑比 5 年三苯氧胺疗效更好，BIG 1-98 试验证明 5

    年来曲唑比5 年三苯氧胺疗效更好， MA-17试验证明5 年三苯氧胺后再用5 年来曲唑的疗效进一步提高。

    B-33 试验证明 5 年三苯氧胺后再用 5 年的依西美坦疗效进一步提高。而 IES-031 研究证明在 2-3 年三苯

    氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 65

    内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都对 5 年三苯

    氧胺的治疗地位提出挑战[18, 19, 20, 21]。

    欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究因就诊患者年龄关系而偏重于绝经后患者，但我国乳腺癌绝经前

    较多。而卵巢功能抑制(OFS)治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢功能抑制可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物性卵巢功能抑制。以诺雷德(Zoladex)为代表的药物性卵巢功能抑制，克服了手术和放

    疗去势的缺点，并且卵巢功能抑制是可逆的，所以更能为年轻患者所接受。我们在 2001 年 10 月提出药

    物性卵巢功能抑制联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路，开展临床研究，创

    新性的治疗思路已显示了良好效果[22, 23]。

    目前为止，三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物，绝经后患者不同阶段加用第三代芳

    香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5年。

    综上所述，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：(1) 术后5 年阿那曲唑或

    来曲唑；(2) 三苯氧胺2-3年后，再序贯使用 2-3年依西美坦或阿那曲唑；(3) 三苯氧胺5 年后，后续

    强化使用来曲唑5年；(4) 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。

    绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：(1)

    低危患者可以使用三苯氧胺5年。(2)

    先用三苯氧胺2-3年， 如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。 (3)

    如果三苯氧胺2-3 年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至 5 年，如 5 年后进入绝经后，再用 5 年来曲唑作为后续强化治疗。(4)

    对部分

    不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在有效的卵巢功能抑制(手术切

    除或药物)后，参照绝经后女性的原则，选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。

    尽管已经有超过3000例患者的随访结果证实芳香化酶抑制剂在辅助治疗中的优势，但临床应用中依

    然有不少困惑，就目前临床中经常遇到的若干问题，我们认为：(1)

    TAM的治疗作用和地位依然，5年治

    疗后随访15年的死亡风险还能下降。(2)

    AI绝经后疗效确定，安全性可靠，高血脂、心血管不良事件并

    不严重，ER阳性患者的 PR状况、Her-2 表达对疗效是否有影响目前并无明确结论。(3)

    AI不同用法之间

    疗效比较研究正在进行，最佳的疗程尚未确定。对某些低危病人可以先用 2-3年甚至 4-6年的 TAM后在

    考虑使用 AI。 (4) 不同AIs临床研究结果中疗效和安全性的差别，提供有意义的研究信息，但不改变临

    床用药决策。(5)

    绝经前内分泌治疗的问题比较多，定论的结果不多，部分绝经前患者，可以考虑在有效

    的卵巢功能抑制后，参照绝经后女性的原则，选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。但选择哪一类的

    患者，何时选用等问题专家组还缺乏共识意见。

    二、 术后辅助化疗

    Bonadonna 教授随访30年的临床研究结果[2]

    显示乳腺癌术后CMF化疗可以改善无病生存和总生存，确立了乳腺癌术后辅助化疗的地位。随着抗肿瘤药物的发展，蒽环类药物问世，临床研究证实含蒽环类

    的化疗方案优于经典的 CMF 方案。含蒽环类药物的方案常用的有三药方案如 CAF/CEF 和两药方案如

    AC/EC，在欧洲和加拿大多推荐三药方案，美国多推荐两药方案，两种方案孰好并无比较。蒽环类药物

    的疗效和剂量是相关的 ......