病毒性心肌炎的诊断和治疗研究.ppt
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参见附件(700kb)。
病毒性心肌炎的诊断
和治疗研究
复旦大学附属中山医院
病毒性心肌炎
发病机理 未完全明了
无明确诊断标准
无特效药物治疗
病因
(1) 肠道病毒--微小核糖核酸病毒 (RNA)柯萨奇(Coxsackie)病毒A、B。 孤儿(ECHO)病毒、灰髓炎病毒。
(2)粘病毒、付粘病毒。如流感、付流感，呼吸道合胞病毒。
(3)腺病毒，肝炎，乙脑腮腺炎，CMV等,临床上多见coxB, ECHO,尤其coxB1-6
型，另一株B5亚型B5781.
我院自1978--1986年在拟诊急性病毒性心肌炎患者双份血清CVB中和抗体?4倍?或一次?640共581份1426份，阳性率为40.7%。其中393例住院确诊为急性病毒性心肌炎，阳性率为52.7%。
1987--1990年6月上海15所医院，36%阳性。提示CVB心肌炎在我国确不少见。
发病机理
一、病原直接作用：婴幼儿发病的主要因素
小鼠CVB3感染 5-7天 心肌细胞坏死。
炎症细胞浸润。
分离到病毒。
Chow
严重免疫缺陷(SCID)小鼠 感染CVB3
7-14天 血中7天
缺少成熟T、B淋巴细胞功能 心肌多灶性坏死 正股 CVB3RNA
无功能性抗原特异的T细胞表达 死亡率大于CVB3非SCID鼠
10例婴儿死于急性心肌炎 心肌(2例)
PCR, In Situ
炎症处及心内膜下 EVs RNA(+)
直接溶细胞作用
DCM(45例)
心功能II级(33) III级(12)
EMB
EVs RNA(+) 心肌自身抗体(+)
(11%) (40%)
心肌特异 与骨骼肌交叉反应
(18%) (11%)
结果不相一致
持续病毒感染 器官特异自身抗体
( 病毒吸附 穿入心肌细胞
细胞膜脂质不稳定
膜导电性及渗透性?
细胞内钙内流?，胞膜Na+/Ca2+交换?
细胞内Ca2+? 继发性Ca2+
电生理异常
(
最近，Knowlton发现
小鼠CVB VMC Protease 2A
切割
心肌细胞主要骨架蛋白
Dystrophin
损伤细胞膜
DCM
早期DCM患者 EvsRNA(+)
心肌细胞膜Dystrophin受损
(通过免疫组化)
( 致心肌细胞破裂
溶细胞病毒如CVB 裂解心肌细胞
损害其他细胞
二、细胞免疫
由病毒介导的细胞毒作用
病毒感染
病毒特异性抗原 分子模拟，新抗原正
抗原的异常表达
病毒特异的CTL 自身免疫性CTL
限制病毒感染，溶解心肌细胞
释放PFP(CTL胞浆颗粒中
PFPmRNA?)
靶细胞跨膜孔道
释放效应分子 细胞渗透性溶解，颗粒酶 钙离子内流?
激活死亡因子(caspase)
心肌损伤坏死
早期NK细胞为主，病毒感染 Fas/FasL介导细胞凋亡
晚期CTL为主 (细胞跨膜蛋白)
淋巴细胞，心肌细胞 表达于激活的NK及CTL
Fas/FasL 结合
直接诱导心肌细胞凋亡 Fas分子向细胞内传递凋亡信号
清除病毒，控制炎症 Fas表达细胞凋亡
小鼠CVB3心肌炎 心肌浸润细胞中PFP表达?
负相关 正相关
CVB3RNA水平 心肌病变程度
提示：PFP介导的细胞毒
清除病毒
双重作用
损伤心肌
小鼠CVB3心肌炎 心肌浸润细胞中FasL表达?
负相关
心肌病变程度 CVB3RNA水平
提示：Fas/FasL作用可能调控PFP介导的心肌损伤
TNF/TNFR2 靶心肌细胞死亡、坏死
穿孔素 或/及凋亡
CTL Fas/FasL
TRAIL or TWEAK/死亡受体
三、细胞因子介导的心肌损害
TNF-? 激活心肌细胞内NO合成酶活性
NO合成?
降低心肌细胞内 激活腺苷酸环化酶
钙离子浓度
负性肌力作用 心肌收缩力?
自身免疫
1、抗ADP/ATP载体自身抗体(抗ANA抗体)
DCM及VM患者血清中有关线粒体内膜
ADP/ATP载体抗体+分离细胞
膜片钳技术
作为自身抗原
心肌细胞钙离子通道通透性?
钙离子超负荷
心肌细胞死亡
2、抗肌凝蛋白重链抗体
VM患者中存在抗肌凝蛋白重链抗体
与心肌肌凝蛋白?重链反应
肌凝蛋白失活 与CVB4VP1
抗原决定簇有
心肌损伤 相同构型
(分子模拟)
病理：可累及心脏各层，心包，心肌，心内膜。
呈弥漫性、局灶性
巨检：小鼠 心外膜心肌白色点、条斑状白色浸润
镜检：细胞浸润、变性，心肌溶解坏死。广泛时心肌
松弛, 呈灰色或黄色，心腔扩大，可涉及传导系
统?心律失常。大鼠心肌细胞感染CVB3?
细胞停止搏动，细胞变圆、团缩。
电镜下：线粒体肿胀，核畸变，闰盘介离，肌纤维排
列不整至坏死。
小鼠CVB3感染 早期--炎症细胞浸润，变性坏死
后期--纤维化明显
临床表现 ......
病毒性心肌炎的诊断
和治疗研究
复旦大学附属中山医院
病毒性心肌炎
发病机理 未完全明了
无明确诊断标准
无特效药物治疗
病因
(1) 肠道病毒--微小核糖核酸病毒 (RNA)柯萨奇(Coxsackie)病毒A、B。 孤儿(ECHO)病毒、灰髓炎病毒。
(2)粘病毒、付粘病毒。如流感、付流感，呼吸道合胞病毒。
(3)腺病毒，肝炎，乙脑腮腺炎，CMV等,临床上多见coxB, ECHO,尤其coxB1-6
型，另一株B5亚型B5781.
我院自1978--1986年在拟诊急性病毒性心肌炎患者双份血清CVB中和抗体?4倍?或一次?640共581份1426份，阳性率为40.7%。其中393例住院确诊为急性病毒性心肌炎，阳性率为52.7%。
1987--1990年6月上海15所医院，36%阳性。提示CVB心肌炎在我国确不少见。
发病机理
一、病原直接作用：婴幼儿发病的主要因素
小鼠CVB3感染 5-7天 心肌细胞坏死。
炎症细胞浸润。
分离到病毒。
Chow
严重免疫缺陷(SCID)小鼠 感染CVB3
7-14天 血中7天
缺少成熟T、B淋巴细胞功能 心肌多灶性坏死 正股 CVB3RNA
无功能性抗原特异的T细胞表达 死亡率大于CVB3非SCID鼠
10例婴儿死于急性心肌炎 心肌(2例)
PCR, In Situ
炎症处及心内膜下 EVs RNA(+)
直接溶细胞作用
DCM(45例)
心功能II级(33) III级(12)
EMB
EVs RNA(+) 心肌自身抗体(+)
(11%) (40%)
心肌特异 与骨骼肌交叉反应
(18%) (11%)
结果不相一致
持续病毒感染 器官特异自身抗体
( 病毒吸附 穿入心肌细胞
细胞膜脂质不稳定
膜导电性及渗透性?
细胞内钙内流?，胞膜Na+/Ca2+交换?
细胞内Ca2+? 继发性Ca2+
电生理异常
(
最近，Knowlton发现
小鼠CVB VMC Protease 2A
切割
心肌细胞主要骨架蛋白
Dystrophin
损伤细胞膜
DCM
早期DCM患者 EvsRNA(+)
心肌细胞膜Dystrophin受损
(通过免疫组化)
( 致心肌细胞破裂
溶细胞病毒如CVB 裂解心肌细胞
损害其他细胞
二、细胞免疫
由病毒介导的细胞毒作用
病毒感染
病毒特异性抗原 分子模拟，新抗原正
抗原的异常表达
病毒特异的CTL 自身免疫性CTL
限制病毒感染，溶解心肌细胞
释放PFP(CTL胞浆颗粒中
PFPmRNA?)
靶细胞跨膜孔道
释放效应分子 细胞渗透性溶解，颗粒酶 钙离子内流?
激活死亡因子(caspase)
心肌损伤坏死
早期NK细胞为主，病毒感染 Fas/FasL介导细胞凋亡
晚期CTL为主 (细胞跨膜蛋白)
淋巴细胞，心肌细胞 表达于激活的NK及CTL
Fas/FasL 结合
直接诱导心肌细胞凋亡 Fas分子向细胞内传递凋亡信号
清除病毒，控制炎症 Fas表达细胞凋亡
小鼠CVB3心肌炎 心肌浸润细胞中PFP表达?
负相关 正相关
CVB3RNA水平 心肌病变程度
提示：PFP介导的细胞毒
清除病毒
双重作用
损伤心肌
小鼠CVB3心肌炎 心肌浸润细胞中FasL表达?
负相关
心肌病变程度 CVB3RNA水平
提示：Fas/FasL作用可能调控PFP介导的心肌损伤
TNF/TNFR2 靶心肌细胞死亡、坏死
穿孔素 或/及凋亡
CTL Fas/FasL
TRAIL or TWEAK/死亡受体
三、细胞因子介导的心肌损害
TNF-? 激活心肌细胞内NO合成酶活性
NO合成?
降低心肌细胞内 激活腺苷酸环化酶
钙离子浓度
负性肌力作用 心肌收缩力?
自身免疫
1、抗ADP/ATP载体自身抗体(抗ANA抗体)
DCM及VM患者血清中有关线粒体内膜
ADP/ATP载体抗体+分离细胞
膜片钳技术
作为自身抗原
心肌细胞钙离子通道通透性?
钙离子超负荷
心肌细胞死亡
2、抗肌凝蛋白重链抗体
VM患者中存在抗肌凝蛋白重链抗体
与心肌肌凝蛋白?重链反应
肌凝蛋白失活 与CVB4VP1
抗原决定簇有
心肌损伤 相同构型
(分子模拟)
病理：可累及心脏各层，心包，心肌，心内膜。
呈弥漫性、局灶性
巨检：小鼠 心外膜心肌白色点、条斑状白色浸润
镜检：细胞浸润、变性，心肌溶解坏死。广泛时心肌
松弛, 呈灰色或黄色，心腔扩大，可涉及传导系
统?心律失常。大鼠心肌细胞感染CVB3?
细胞停止搏动，细胞变圆、团缩。
电镜下：线粒体肿胀，核畸变，闰盘介离，肌纤维排
列不整至坏死。
小鼠CVB3感染 早期--炎症细胞浸润，变性坏死
后期--纤维化明显
临床表现 ......
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