中华医学会第八次全国消化疾病学术会议论文汇编 胰腺分会场

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    ·分会场专题报告

    重症急性胰腺炎中生长抑素及其类似物和胰酶抑制剂的应用

    上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科 袁耀宗 姚玮艳

    胰酶的激活学说仍然是急性胰腺炎(AP)最基本的发病机制：各种原因导致胰管梗阻，胰

    腺防御机制受到破坏，胰蛋白酶原被激活，后者又激活了其它酶的反应, 如脂肪酶、磷脂酶 A

    等，导致胰腺及其临近组织炎症、水肿、出血、坏死等改变，并可引起全身多脏器损害。基于

    “胰酶激活学说”在重症急性胰腺炎(SAP)发病机制中的重要作用，目前临床上仍应用胰酶

    抑制剂，抑制 SAP 病程中的胰酶活化，从而达到治疗 SAP 的目的。本文简述已广泛应用于临

    床的胰酶抑制剂(如加贝酯、生长抑素、奥曲肽、乌司他丁等)的结构、功能、性质及在治疗

    SAP 中的作用。

    加贝酯

    甲磺酸加贝酯(gabexate mesilate, GM)是20 世纪 70 年代日本研制的一种新的非肽类蛋

    白水解酶抑制剂，是第一个用于治疗 AP 的化学合成药物，分子质量为 417 KD，无免疫原性，副作用小。GM 在人血中半衰期为 55s，由肝脏代谢，肾脏排泄，易于渗入胰腺组织。临床上常

    用于治疗 AP、慢性胰腺炎急性发作，还可用于治疗弥散性血管内凝血。GM 防治SAP 的主要机制

    是抑制胰蛋白酶原的激活及其引起的级联反应，包括降低血清淀粉酶和磷脂酶 A 的水平及炎症

    细胞因子的水平；另有研究认为 GM还可抑制 Oddi 括约肌运动，解除 Oddi括约肌痉挛的作用。

    关于 GM 在 SAP 中发挥的作用仍然是讨论的热点。Seta 于 2004 年对蛋白酶抑制剂治疗 AP 进行

    荟萃分析，该研究入选的对象仅限于随机对照的临床实验。共有 10 项研究入选，其中 6 项是

    GM 治疗 AP 的研究，研究结果显示：GM 对AP 总的病死率无明显影响，但可显著减少 SAP 的病死

    率。Andriulli 等进行荟萃分析评估生长抑素、加贝酯和奥曲肽等药物的有效性。评价指标为：

    早期和总的病死率、合并并发症的病人、并发症发生率、需要手术的病人。结果显示上述药物

    对 MAP 无效。加贝酯对早期和总的病死率无效，但可以有效降低并发症发生率、合并并发症的

    病人和需要手术的病人数量。Heinrich 等通过荟萃分析评估抑肽酶、昔帕泛和加贝酯、敏使朗、奥曲肽的治疗价值来筛选最有价值的方案， 结果显示以上治疗方式没有一个被推荐为 A 级。 2007

    年意大利的一项多中心研究中， 1006 例AP 患者纳入研究范畴， 其中 14.2%为 SAP， 73.1%的SAP

    应用 GM 治疗，同时 70.8%的 MAP 也应用 GM 治疗，表明目前尚缺乏 AP 治疗的严格规范与用药指

    征。因此，非常有必要进一步的开展有关胰酶抑制剂治疗 SAP 的随机对照研究，从而进一步证

    实胰酶抑制剂治疗 SAP的有效性及其应用指征。

    生长抑素及其类似物

    生长抑素(somatostatin，SS14)是一个对外分泌、内分泌、旁分泌及自分泌均起作用的

    调节肽。它在人体内有两种存在形式：14 肽和 28 肽，分布广泛，作用复杂、多样，消化道作

    为人体内最大一个内分泌器官是生长抑素主要作用的部位之一。Clin Midy(莎洛菲)在世界上

    首先生产了合成的生长抑素-14 肽，并以商品名 Modustatine于 1983 年在法国、1984年在意大

    利、德国、比利时上市。瑞士 Laboratories Serono 合成的SS14 以商品名 Stilamin(思他宁，施他宁)也已在国内外上市多年。由于其有独特的药理作用，SS 在临床上用于治疗消化道出血，胰腺分会场 中华医学会第八次全国消化疾病学术会议论文汇编

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    胰腺疾病、胃肠道瘘管、肢端肥大症、突眼性甲亢症，与消化系内分泌有关的疾病，如血管活

    性肠肽瘤、胃泌素瘤、胰升糖素瘤、类癌综合征、艾滋病相关性腹泻等。生长抑素不良反应轻

    微，仅表现为恶心、眩晕、脸红。

    奥曲肽(Octreotide)是一种人工合成的八肽衍生物, 具有与天然内源性生长抑素类似的

    作用，作用较强且持久，临床使用方便。能抑制生长激素、促甲状腺素、胃肠和胰肽内分泌激

    素的病理性分泌过多，对胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌也有抑制作用，亦能降低胃

    运动和胆囊排空，抑制缩胆囊素、胰酶泌素的分泌，减少胰液分泌，对胰腺实质细胞膜有直接

    保护作用。

    SS及其类似物防治SAP的主要机制是强力抑制胰、 胆及胃肠道消化酶的分泌， 松弛Oddis 括

    约肌、刺激网状内皮系统、保护细胞功能等，近年发现它也具有调节 SAP 患者免疫功能的作用，目前已在国内广泛用于 AP 和胰腺炎术后并发症的防治。1980 年 Limberg and Kommerell 发表

    了第一篇关于应用 SS 治疗 AP 的临床实验论文； Andriulli 等荟萃分析的结果证实 SS 和奥曲

    肽可以降低 SAP 总的病死率。1993 年一项关于奥曲肽的临床实验显示 200ug，每天 3 次 和

    500ug，每天 3 次 的剂量可以显著改善中到重度 AP 发生并发症的几率；Connor 等运用混合或

    随机效应模型模式行荟萃分析发现，生长抑素和其类似物没有降低胰腺外科手术后的病死率，但是减低了胰腺术后并发症。生长抑素能抑制胰瘘的发生率，但不能减少临床吻合口破裂的发

    生率。近年国内研究报道的结果大多认为：SS及其类似物治疗组腹痛缓解压痛消失、血淀粉酶

    恢复正常、腹水消失及住院时间均明显短于对照组，同时并发症的发生率、中转手术率及病死

    率也明显低于对照组，总之 SS 及其类似物治疗效果良好，值得临床推广使用。国内外众多学者

    仍然期待今后有更多大规模、多中心、临床对照研究及荟萃分析结论能提供更多有价值的信息

    给临床医师参考，并用于 SAP 的治疗。

    乌司他丁

    乌司他丁(ulinastatin，UTI) ，是从人尿中提取精制成的糖蛋白，由 143 个氨基酸组成分

    子量约为 67000KD，作为一种广谱的酶抑制剂，对胰蛋白酶、弹性蛋白酶等多种蛋白水解酶以

    及透明质酸酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和磷脂酶类 A2(PLA2)等脂类水解酶均有抑制其活性作

    用，它的另一特性是 UTI 降解形成的低分子产物仍对酶有高效抑制作用，且抑制能力更强；不

    仅如此，UTI 尚可通过抑制炎性介质和细胞因子，特别是肿瘤坏死因子的释放，调节血管内皮

    细胞功能，改善胰腺微循环及减轻组织损伤。该药已应用于 AP、休克的治疗及某些大手术的围

    手术期。早在 20 世纪80 年代中期日本最早将 UTI 应用于 AP的治疗，并确证了 UTI 治疗 AP 的

    安全性和有效性；在北京、广州、南京等 7 家医院进行的 U TI 治疗急性胰腺炎的多中心临床

    试验结果同样确证了该药治疗胰腺炎的安全性和有效性；近年国内外也有大量的临床及动物实

    验，证明了它对 SAP 治疗的有效性、优越性和实用性。

    其他

    目前关于其他胰酶抑制性药物，包括血管活化因子、胆囊收缩素受体拮抗剂、前列腺素族、氧自由基清除剂等，虽然在动物实验中证明对 AP 有一定疗效，但这些药物临床应用效果还有

    争议，有待进一步研究证实。 中华医学会第八次全国消化疾病学术会议论文汇编 胰腺分会场

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    重症急性胰腺炎治疗中抗生素的合理应用

    首都医科大学附属北京朝阳医院消化内科 郝建宇

    急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是指多种病因引起的胰酶激活,继以胰腺局部炎症反

    应为主要特征,伴或不伴有其他器官功能改变的疾病 ......