抗结核病药物的研究进展 .doc
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参见附件(33KB)。
抗结核病药物的研究进展
结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，其中最常见的是肺结核，它是由结核分支杆菌通过空气传播所致。全世界约有结核病患者2000万，每年新发病800-1000 万人，死亡约200 万人，是艾滋病、疟疾、腹泻等传染病的死亡率的总和。我国结核病疫情呈上升趋势，2000年进行的全国结核病流行病学调查中显示，我国有各类肺结核患者约800万，每年死于肺结核的人数达13万。由于其疾病的治疗周期长且易产生耐药性等特点，合理使用抗结核药物，已经成为人们当前较为关注的问题。本文对抗结核药物传统抗生素、合成以及新型合成药物做一综合阐述。
一.传统抗生素
1.利福霉素
利福霉素是一类重要的抗结核药物，人们对利福霉素的结构进行改造得到了利福平、利福定、利福喷丁等高效、长效药物。其中利福喷丁是我国最早开发的抗结核药物。其抗菌谱与利福平相似，研究表明，利福喷丁是长效、高效、使
用安全的利福平类优良药物，其体外抗菌活性比利福平高2-10倍。本品的半衰期为10-15h，每周一次给药是其最大优点。
2.氨基糖苷类
氨基糖苷类药物应用较多的有阿米卡星、巴龙霉素、异帕米星等。巴龙霉素是从链霉素培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，可抑制蛋白质的合成，与链霉素和卡那霉素交叉耐药，对结核病有一定的治疗作用。卡那霉素由于其毒性而不适合长期抗结核治疗，正逐渐被阿米卡星替代。阿米卡星作为二线抗结核药物，其用于体外抗结核分支杆菌，表现为一种高效杀菌药，对大多数的结核分枝杆菌的最小抑菌浓度(BCD)为4-8mg/L。丁胺卡那霉素是阿米卡星做成的脂质体。研究显示它对鸟型分支杆菌有很好的活性。2期临床试验表明，本品对因结核分支杆菌感染而常规治疗无效的成年及儿童患者有效。链霉素等氨基糖苷类药物在结核病的治疗史上发挥过重要的作用。但因其耳毒性和肾毒性，现仅用作二线抗结核药物。
3.乙胺丁醇
乙胺丁醇是抗结核病的主要药物之一，在许多国家已取代链霉素和氨苯硫脲。目前机制不很明确，但已知乙胺丁醇干扰分支杆菌细胞壁的阿拉伯半乳糖层的合成。
4.异烟肼
1952 年诞生的异烟肼在治疗结核病方面有了较大突破。它是治疗结核病不可或缺的药物之一，可抑制结核菌菌壁分枝菌酸的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力(耐酸染色、增殖力、疏水性)而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸，以及核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。目前，人们对异烟肼的衍生物和类似物的研究尚在进行中。异烟肼的前药羧氧烟腙，其毒性较母体小，异烟肼在体内代谢为肼和乙酰肼，两者都与异烟
肼的毒性有关，羧氧烟腙代谢为异烟肼和2-甲酰苯氧已酸，后者与异烟肼的代谢产物结合可降低药物毒性。羧氧烟腙
比异烟肼毒性低，且无致癌性已得到证实，在美国已被批准进入临床使用。
5.大环内酯类
此类药物中抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素，与异烟肼或利福平合用有协同作用，其他如甲红霉素、阿奇霉素主要用于非结核分支杆菌病的治疗。作用机制是与细菌体内核蛋白体的MNM 亚基可逆性结合，干扰蛋白质的合成。
6.吡嗪酰胺类
吡嗪酰胺是传统的一线抗结核药物，现在对其杀菌作用又有了新的认识。在短时间的化疗开始时加用吡嗪酰胺，可以达到较高的无复发的治愈率。
二.合成抗生素
1.喹诺酮类药物
随着喹诺酮类药物抗菌谱的不断发展，使此类药物对结核杆菌具有较好的抑制及杀灭作用，缩短疗程，且价格低、副作用小，与其他抗结核药不产生交叉耐药性，因此受到人们的广泛重视。在已上市和正在进行临床研究的喹诺酮类药物中，对结核杆菌有较好作用的有以下几种。
环丙沙星和氧氟沙星环丙沙星和氧氟沙星对结核杆菌有很好的抑制及杀灭作用，与其他药物合用于耐多药结核
病的治疗取得了良好的疗效。
司帕沙星据报道,司帕沙星其MIC 为0.25mg/L 体外抗结核菌活性为环丙沙星和氧氟沙星的2-4 倍，但因具有光毒性，故在临床上使用受到一定限制。
莫西沙星和加替沙星该药是第4代8 位甲氧基氟喹诺酮类抗菌素，在体内多种抗结核分支杆菌试验中，莫西沙星都显示较好的活性。一项加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星对23 种分支结核杆菌体外抑制研究显示,其半数抑菌浓度和90%抑菌浓度分别为0.031和0.031mg/L、0.062 和0.125mg/L、0.5和1mg/L，加替沙星的体外活性较莫西沙星稍强，加替沙星与乙硫异烟胺合用对结核杆菌具有较强的抑制作用。加替沙星- 乙硫异烟胺- 吡嗪酰胺(或乙胺丁醇)联合用药可治疗对多种药物具有耐药的结核菌。
2.硝基咪唑类
硝基咪唑类化合物是抗结核药物研究的热点之一，其中最引人注目的化合物PA-824，此类化合物没用致突变性，对耐多种药物的结核分枝杆菌的分裂期和静止期有较高的抑制活性，此类化合物被公认是近年来抗结核病药物的重大发现。
3.硫内脂霉素
硫内脂霉素(thiolactomycinTLM)属于硫内脂类化合物，是从诺卡菌属菌株中分离得到的天然抗结合药物，TLM 可
抑制脂肪酸和分枝菌酸的合成，特异性地抑制分枝杆菌酰基载体蛋白依赖的脂肪酸合成酶!。可杀灭细胞内结核杆菌，在体内外均具有较强的抗菌活性，目前正处于临床前研究阶段。
4.硝基咪唑稠环类
经过结核杆菌F420 因子活化后可抑制细菌蛋白和细胞壁脂质层的合成，与现有药物杀菌作用不同。它对增殖期和处于休眠状态的结核杆菌都有杀菌作用，研究人员希望此药的开发可以缩短结核病的治疗周期。
5.口恶唑烷酮类
此类化合物是全合成抗菌药，具有广谱的抗结核活性，其作用机理通过与核糖体FGF 亚基相结合来抑制细菌蛋白质合成，许多国家对这类抗菌药物正在深入研究,已发现活性更强的和对革兰阴性菌也有作用的化合物： 如PNU-172576、PNU-176665、PNU-176723、PNU-176968、PNU-179004、PNU-179954以及吡嗪并吲哚或嗪吲哚取代的口恶唑烷酮等
三.其他药物中发现具有抗结核活性的物质
1.抗麻风药物
氯法齐明具有抗结核活性，尤其对耐多药结核杆菌有很好的活性，对结核杆菌不易产生耐药、对异烟肼的耐药性减少。该药通过对结核杆菌DNA结合抑制转录从而抑制其生长。体外抗菌试验显示，氯法齐明及其类似物B4157 对20种结核分支杆菌菌株，其中包括16个耐药菌株的MIC90 分别为1.0、1.2mg/L。
2.吩噻嗪类
氯丙嗪是治疗精神病药物，同时具有抗结核活性。氯丙嗪的浓度在0.23-3.6ug/mL 时可以抑制巨噬细胞内结核杆菌，增强链霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、利福布汀对细胞内结核杆菌的作用。
3.吡咯类
此类抗真菌药物最近发现也具有抗结核杆菌的活性。双氯苯咪唑具有较强的抗结核活性。BM212结构新颖，是吡咯类药物里抗结核杆菌中较前的一个，对敏感结核杆菌MIC为0.7-1.5ug/mL ，而且不会与一线抗结核药物产生交叉耐药性。
四.植物及其海洋生物
1.色胺酮
色胺酮是我国科学家从大青叶中发现的吲哚奎宁唑酮生物碱，对H37vR的MIC为1.0ug/mL 对多耐药结核杆菌MIC为0.5-1.0ug/mL ,，对敏感或耐药结核杆菌的活动性高于异烟肼。
2.二萜类
人们在西印度洋的珊瑚礁提取物中发现了二个活性二萜生物碱，两者都是少见的含苯口恶唑结构的二萜生物碱，其中,12.5mg/L 对结核分支杆菌H37vR 的抑制率达97%，被认为是有效的抑制剂。但目前还没有此类化合物的体内研究数据，对获得合成这些化合物的方法仍在探索中。
五.中药
中药材中黄柏、银花、黄连、苦参、常山对结核分支杆菌有一定抑制作用。2002年国家药品监督管理局批准生产
的第一个中药抗结核新药"芪贝胶囊"，这一药物有抗菌、止咳平喘、去痰，增强机体免疫力的活性。此外，中药"抗结灵丸"具有扶正祛邪、杀虫解毒、活血化淤、消肿散结、健脾化痰的作用。结合化疗药物联合应用，既能拮抗和消除化疗药物的毒副作用，又能增强抗结核的总体疗效。
结语
结核病全球肆虐，艾滋病加速了结核病的流行。对传统结核病药物的合理应用，新的抗结核药物的研制开发已成为目前医药领域中的关注重点。
抗结核病药物的研究进展
结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，其中最常见的是肺结核，它是由结核分支杆菌通过空气传播所致。全世界约有结核病患者2000万，每年新发病800-1000 万人，死亡约200 万人，是艾滋病、疟疾、腹泻等传染病的死亡率的总和。我国结核病疫情呈上升趋势，2000年进行的全国结核病流行病学调查中显示，我国有各类肺结核患者约800万，每年死于肺结核的人数达13万。由于其疾病的治疗周期长且易产生耐药性等特点，合理使用抗结核药物，已经成为人们当前较为关注的问题。本文对抗结核药物传统抗生素、合成以及新型合成药物做一综合阐述。
一.传统抗生素
1.利福霉素
利福霉素是一类重要的抗结核药物，人们对利福霉素的结构进行改造得到了利福平、利福定、利福喷丁等高效、长效药物。其中利福喷丁是我国最早开发的抗结核药物。其抗菌谱与利福平相似，研究表明，利福喷丁是长效、高效、使
用安全的利福平类优良药物，其体外抗菌活性比利福平高2-10倍。本品的半衰期为10-15h，每周一次给药是其最大优点。
2.氨基糖苷类
氨基糖苷类药物应用较多的有阿米卡星、巴龙霉素、异帕米星等。巴龙霉素是从链霉素培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，可抑制蛋白质的合成，与链霉素和卡那霉素交叉耐药，对结核病有一定的治疗作用。卡那霉素由于其毒性而不适合长期抗结核治疗，正逐渐被阿米卡星替代。阿米卡星作为二线抗结核药物，其用于体外抗结核分支杆菌，表现为一种高效杀菌药，对大多数的结核分枝杆菌的最小抑菌浓度(BCD)为4-8mg/L。丁胺卡那霉素是阿米卡星做成的脂质体。研究显示它对鸟型分支杆菌有很好的活性。2期临床试验表明，本品对因结核分支杆菌感染而常规治疗无效的成年及儿童患者有效。链霉素等氨基糖苷类药物在结核病的治疗史上发挥过重要的作用。但因其耳毒性和肾毒性，现仅用作二线抗结核药物。
3.乙胺丁醇
乙胺丁醇是抗结核病的主要药物之一，在许多国家已取代链霉素和氨苯硫脲。目前机制不很明确，但已知乙胺丁醇干扰分支杆菌细胞壁的阿拉伯半乳糖层的合成。
4.异烟肼
1952 年诞生的异烟肼在治疗结核病方面有了较大突破。它是治疗结核病不可或缺的药物之一，可抑制结核菌菌壁分枝菌酸的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力(耐酸染色、增殖力、疏水性)而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸，以及核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。目前，人们对异烟肼的衍生物和类似物的研究尚在进行中。异烟肼的前药羧氧烟腙，其毒性较母体小，异烟肼在体内代谢为肼和乙酰肼，两者都与异烟
肼的毒性有关，羧氧烟腙代谢为异烟肼和2-甲酰苯氧已酸，后者与异烟肼的代谢产物结合可降低药物毒性。羧氧烟腙
比异烟肼毒性低，且无致癌性已得到证实，在美国已被批准进入临床使用。
5.大环内酯类
此类药物中抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素，与异烟肼或利福平合用有协同作用，其他如甲红霉素、阿奇霉素主要用于非结核分支杆菌病的治疗。作用机制是与细菌体内核蛋白体的MNM 亚基可逆性结合，干扰蛋白质的合成。
6.吡嗪酰胺类
吡嗪酰胺是传统的一线抗结核药物，现在对其杀菌作用又有了新的认识。在短时间的化疗开始时加用吡嗪酰胺，可以达到较高的无复发的治愈率。
二.合成抗生素
1.喹诺酮类药物
随着喹诺酮类药物抗菌谱的不断发展，使此类药物对结核杆菌具有较好的抑制及杀灭作用，缩短疗程，且价格低、副作用小，与其他抗结核药不产生交叉耐药性，因此受到人们的广泛重视。在已上市和正在进行临床研究的喹诺酮类药物中，对结核杆菌有较好作用的有以下几种。
环丙沙星和氧氟沙星环丙沙星和氧氟沙星对结核杆菌有很好的抑制及杀灭作用，与其他药物合用于耐多药结核
病的治疗取得了良好的疗效。
司帕沙星据报道,司帕沙星其MIC 为0.25mg/L 体外抗结核菌活性为环丙沙星和氧氟沙星的2-4 倍，但因具有光毒性，故在临床上使用受到一定限制。
莫西沙星和加替沙星该药是第4代8 位甲氧基氟喹诺酮类抗菌素，在体内多种抗结核分支杆菌试验中，莫西沙星都显示较好的活性。一项加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星对23 种分支结核杆菌体外抑制研究显示,其半数抑菌浓度和90%抑菌浓度分别为0.031和0.031mg/L、0.062 和0.125mg/L、0.5和1mg/L，加替沙星的体外活性较莫西沙星稍强，加替沙星与乙硫异烟胺合用对结核杆菌具有较强的抑制作用。加替沙星- 乙硫异烟胺- 吡嗪酰胺(或乙胺丁醇)联合用药可治疗对多种药物具有耐药的结核菌。
2.硝基咪唑类
硝基咪唑类化合物是抗结核药物研究的热点之一，其中最引人注目的化合物PA-824，此类化合物没用致突变性，对耐多种药物的结核分枝杆菌的分裂期和静止期有较高的抑制活性，此类化合物被公认是近年来抗结核病药物的重大发现。
3.硫内脂霉素
硫内脂霉素(thiolactomycinTLM)属于硫内脂类化合物，是从诺卡菌属菌株中分离得到的天然抗结合药物，TLM 可
抑制脂肪酸和分枝菌酸的合成，特异性地抑制分枝杆菌酰基载体蛋白依赖的脂肪酸合成酶!。可杀灭细胞内结核杆菌，在体内外均具有较强的抗菌活性，目前正处于临床前研究阶段。
4.硝基咪唑稠环类
经过结核杆菌F420 因子活化后可抑制细菌蛋白和细胞壁脂质层的合成，与现有药物杀菌作用不同。它对增殖期和处于休眠状态的结核杆菌都有杀菌作用，研究人员希望此药的开发可以缩短结核病的治疗周期。
5.口恶唑烷酮类
此类化合物是全合成抗菌药，具有广谱的抗结核活性，其作用机理通过与核糖体FGF 亚基相结合来抑制细菌蛋白质合成，许多国家对这类抗菌药物正在深入研究,已发现活性更强的和对革兰阴性菌也有作用的化合物： 如PNU-172576、PNU-176665、PNU-176723、PNU-176968、PNU-179004、PNU-179954以及吡嗪并吲哚或嗪吲哚取代的口恶唑烷酮等
三.其他药物中发现具有抗结核活性的物质
1.抗麻风药物
氯法齐明具有抗结核活性，尤其对耐多药结核杆菌有很好的活性，对结核杆菌不易产生耐药、对异烟肼的耐药性减少。该药通过对结核杆菌DNA结合抑制转录从而抑制其生长。体外抗菌试验显示，氯法齐明及其类似物B4157 对20种结核分支杆菌菌株，其中包括16个耐药菌株的MIC90 分别为1.0、1.2mg/L。
2.吩噻嗪类
氯丙嗪是治疗精神病药物，同时具有抗结核活性。氯丙嗪的浓度在0.23-3.6ug/mL 时可以抑制巨噬细胞内结核杆菌，增强链霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、利福布汀对细胞内结核杆菌的作用。
3.吡咯类
此类抗真菌药物最近发现也具有抗结核杆菌的活性。双氯苯咪唑具有较强的抗结核活性。BM212结构新颖，是吡咯类药物里抗结核杆菌中较前的一个，对敏感结核杆菌MIC为0.7-1.5ug/mL ，而且不会与一线抗结核药物产生交叉耐药性。
四.植物及其海洋生物
1.色胺酮
色胺酮是我国科学家从大青叶中发现的吲哚奎宁唑酮生物碱，对H37vR的MIC为1.0ug/mL 对多耐药结核杆菌MIC为0.5-1.0ug/mL ,，对敏感或耐药结核杆菌的活动性高于异烟肼。
2.二萜类
人们在西印度洋的珊瑚礁提取物中发现了二个活性二萜生物碱，两者都是少见的含苯口恶唑结构的二萜生物碱，其中,12.5mg/L 对结核分支杆菌H37vR 的抑制率达97%，被认为是有效的抑制剂。但目前还没有此类化合物的体内研究数据，对获得合成这些化合物的方法仍在探索中。
五.中药
中药材中黄柏、银花、黄连、苦参、常山对结核分支杆菌有一定抑制作用。2002年国家药品监督管理局批准生产
的第一个中药抗结核新药"芪贝胶囊"，这一药物有抗菌、止咳平喘、去痰，增强机体免疫力的活性。此外，中药"抗结灵丸"具有扶正祛邪、杀虫解毒、活血化淤、消肿散结、健脾化痰的作用。结合化疗药物联合应用，既能拮抗和消除化疗药物的毒副作用，又能增强抗结核的总体疗效。
结语
结核病全球肆虐，艾滋病加速了结核病的流行。对传统结核病药物的合理应用，新的抗结核药物的研制开发已成为目前医药领域中的关注重点。
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