治疗充血性心力衰竭的药物及其进展.ppt
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治疗充血性心力衰竭的药物及其进展
? 慢性充血性心力衰竭(心衰，chronic or congestive heart failure)是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50%以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭 .
治疗充血性心力衰竭的药物及其进展
? 在20 世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰。
作用于RAS的药物
? 按作用药物靶点的不同，结合其在临床治疗中的进展分述如下:
? 1 ACE 抑制药
? 2 AT1受体阻断药
? 3 醛固酮受体拮抗药
血管紧张素转化酶抑制药(ACE抑制药)
? 1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来，已批准上市的ACE抑制药有近20 种。可用于治疗心衰的ACE 抑制药有：
? 卡托普利(captopril)，? 依那普利(enalapril)，? 雷米普利(ramipril)，? 群多普利(trandolapril )，? 赖诺普利(lisinopril)等。
临床试验
? 在80年代两个(CONSENSUS和 SOLVD)大规模临床试验表明，? ACE抑制药能显著改善心衰者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。
临床试验
? 另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌
? 梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，? ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要心
? 血管事件的危险性。不论有无心衰症状(
? NYHA I~IV级)所有左室收缩功能异常者都
? 能从ACE抑制药长期治疗中获益。
作用机制
? 还有：
? 抗氧自由基产生、抑制Ang II 对交感神经
? 冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下
? 降，组织纤维化明显改善。
? 为目前治疗心衰的一线药，
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? 血管紧张素受体阻断药 (ARBs)
? 如氯沙坦、缬沙坦 (valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦 (Irbesartan) 等，能在受体(AT1)水平选择性地拮抗循环和局部组织中的
? AngⅡ, 且对非ACE途径产生的Ang Ⅱ同样有拮抗作用。
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? ARBs用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中
? TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同。
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? 一般ARBs不引起干咳，也有引起血管性
? 水肿的报道，特别是用过ACE抑制药且发
? 生过此类不良反应的病人。就目前而言，? ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干
? 咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时
? 的替代药物。
醛固酮
? 醛固酮(Ald)在心衰发病中具有重要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体(MRs)，发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶化的作用。
醛固酮受体拮抗药
? 心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实，心衰者长期使用ACE抑制药后，会出现醛固酮"逃逸"现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。
临床试验
? RALES试验(随机的螺内酯评价研究)表明，对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯(spironolactone，每日用量以不超过25 mg)。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。
依普利酮
? 选择性醛固酮受体拮抗剂-依普利酮(eplerenone)，对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期报道，NYHA II～ IV 级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。
β受体阻断药治疗心衰
? 由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用β受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，就为β受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。
β受体阻断药
? 交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的
? 调节与代偿机制，在心衰早期即已出现，? 血中NE明显升高，是心衰重要的病理生理变化之一。β受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性，是治疗心衰的重要基础药。
临床试验
? 大规模临床试验证实了β受体阻断药在NYHA II~III 级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34% 以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。
β 受体阻断药治疗心衰的机制
尚未阐明，其临床效益的可能机制有：
⑴ 抑制交感神经过度兴奋：
? 防止血管收缩、改善心肌缺血；
? 防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和
致心律失常作用；
? 减慢心率，改善心脏充盈与顺应性；
? 使衰心β1 受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的
敏感性，改善心肌能量代谢；
? 防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；
β 受体阻断药治疗心衰的机制
? ⑵直接或间接抑制心衰时RAAS的激活，减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害，还能降低内皮素、TNF-α、IL- 6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程；
? ⑶ 抗心律失常作用及减少猝死的发生，并能改善心衰的预后。
那些β受体阻断药可用于心衰的治疗
? 目前，在标准治疗(利尿药+ACEI)的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受β受体阻断药的治疗，特别应合用ACE抑制药，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方面，非所有β受体阻断药都能从中获益，目前只有
? 比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛
?用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。
卡维地洛的作用
? 为一非选择性β受体阻断药，其药理作用多样，阻断β1、β2 和α1受体，但并不上调β受体，无内在拟交感活性；能拮抗α1受体所中介的外周血管收縮，抑制α1受体兴奋所致的后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的重构。
? 提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用，发挥理想的临床疗效;
卡维地洛的作用
? ⑵抗氧化作用有极强的亲脂性和强大的抗氧化
作用，能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自
由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心
肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过氧
化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子
如Cu(动脉壁受损时释放) 螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL，其IC50为7μmol/L，而其他β受体阻断药即使浓度高达300μmol/L也无此作用。
与美托洛尔、比索洛尔作用的主要区别：
卡维地洛的反激动剂活性较弱
? 根据受体激活的三元变构复合模型，可知β受体激动药与受体结合后，使受体处于激活态，只有激活态受体才被β-AR激酶磷酸化，与Gs脱偶联，使受体去敏和下调。而反激动剂(有降低基础β-AR活性的能力)如美托洛尔与受体结合后，使受体处于失活态；此态抑制β-AR激酶对受体的磷酸化，使β-AR密度上调，恢复心衰者β-AR的敏感性，而卡维地洛的这一特性较弱。
对心率的影响
? 美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率，抑制夜间褪黑素的释放，而卡维地洛对静息时的心率影响较小。
? (此与其阻断α受体后反射性兴奋交感神经可能有关)。
? 而在交感张力较高时如运动及心衰者，它
? 能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑素
? 的释放也无影响，故不良反应相对较小。
卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌，? 心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少(p=0.04), ACE活性也有降低的趋势(p=0.07)，与之相比较，对照组ACE的活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE"逃逸"现象(表现为血中ACE水平的升高)；也可进一步增强ACE抑制药对RAS上游部位的抑制作用。
利尿药
? 利尿药是心衰传统治疗药之一。
? 低、中、高效能的利尿药均可治疗
? 心衰，常与ACE抑制药和β受体阻
? 断药合用。其中托拉塞米更具特点，托拉塞米的优点
? t1/2较长，生物利用度较高为76～96%，且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制Ang II 的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 。
利尿与利水的不同意义
? 除螺内酯外均为排盐利尿药(利盐药)，即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者(Na+低渗透性)少效，甚至进
一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化
利水药
? 其原始作用是促水排泄，能留电解质而排
水。如精氨酸加压素(AVP)受体阻断剂
能留电解质而排水，此有助于机体动员过多
体液，又增加血Na+ 的渗透性，此类药物又
称利水药(aquaretics)，它可能是治疗低
血Na+ 症的有效药。
? AVP为一肽类激素，它通过激活V1a、V2 受体
? 而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力
? 及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的
? 血流动力学效应和低钠血症 。
conivaptan
? 其中口服有效的 V1a、V2 受体拮抗剂-conivaptan，对心衰患者，? 能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能，正在进行的III期临床试验将评价其对心衰的作用。
强心苷
? 目前，常用的强心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因为其正肌作用较弱，并具有多种正肌以外的作用，即对神经激素的调节作用。
强心苷的作用
? 正性肌力作用其正肌作用有三种模式
? ⑴抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+ 一过性
? 增加，继而通过Na+/Ca2+交换而使胞内钙增加，再通过
? 肌质网的Ca-ATP酶(SERCA)使较多的Ca2+贮存在肌
? 质网内，当除极时，Ca2+释放而使心收缩力增加；Na+-
? K+-ATP酶受抑后，也可通过信号转导系统激活MAPK，? 增加胞内Ca2+。
? ⑵ 通过增加与利诺丁受体(ryanodine receptor, RyR)的相互作用(增加RyR单通道活性)，增加肌质网释钙；
? ⑶通过诱导钠通道的一种滑动模式传导(slip-mode conduction，SOC)，允许Ca2+通过钠通道进入胞内，强心苷的作用
非正肌作用：心衰时，心外Na+-K+-ATP酶活性高。
? 强心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶，如恢复心衰患者窦弓压力感受器的敏感性；直接抑制交感神经、增强迷走神经的活性，自律性下降而减慢心率，改善心衰症状。地高辛抑制RAAS的作用有助于纠正利尿药增强该系统的不良作用。
小结
? 强心苷治疗心衰：较小剂量，即使未能取得血流动力学的改善，也可改善或纠正心衰时异常的神经体液作用。
? 大规模多中心的DIG组(洋地黄研究组)证实，地高辛能改善临床症状，降低再入院率，减少心衰恶化所致的病死率，但对总病死率却无影响。重新确定了强心苷在心衰治疗中的地位。迄今，强心苷仍是一类口服安全、可长期应用的治疗心衰的正肌药，其中伴房颤的心衰为其最佳适应证。......（后略) ......
治疗充血性心力衰竭的药物及其进展
? 慢性充血性心力衰竭(心衰，chronic or congestive heart failure)是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50%以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭 .
治疗充血性心力衰竭的药物及其进展
? 在20 世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰。
作用于RAS的药物
? 按作用药物靶点的不同，结合其在临床治疗中的进展分述如下:
? 1 ACE 抑制药
? 2 AT1受体阻断药
? 3 醛固酮受体拮抗药
血管紧张素转化酶抑制药(ACE抑制药)
? 1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来，已批准上市的ACE抑制药有近20 种。可用于治疗心衰的ACE 抑制药有：
? 卡托普利(captopril)，? 依那普利(enalapril)，? 雷米普利(ramipril)，? 群多普利(trandolapril )，? 赖诺普利(lisinopril)等。
临床试验
? 在80年代两个(CONSENSUS和 SOLVD)大规模临床试验表明，? ACE抑制药能显著改善心衰者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。
临床试验
? 另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌
? 梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，? ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要心
? 血管事件的危险性。不论有无心衰症状(
? NYHA I~IV级)所有左室收缩功能异常者都
? 能从ACE抑制药长期治疗中获益。
作用机制
? 还有：
? 抗氧自由基产生、抑制Ang II 对交感神经
? 冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下
? 降，组织纤维化明显改善。
? 为目前治疗心衰的一线药，
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? 血管紧张素受体阻断药 (ARBs)
? 如氯沙坦、缬沙坦 (valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦 (Irbesartan) 等，能在受体(AT1)水平选择性地拮抗循环和局部组织中的
? AngⅡ, 且对非ACE途径产生的Ang Ⅱ同样有拮抗作用。
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? ARBs用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中
? TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同。
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? 一般ARBs不引起干咳，也有引起血管性
? 水肿的报道，特别是用过ACE抑制药且发
? 生过此类不良反应的病人。就目前而言，? ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干
? 咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时
? 的替代药物。
醛固酮
? 醛固酮(Ald)在心衰发病中具有重要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体(MRs)，发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶化的作用。
醛固酮受体拮抗药
? 心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实，心衰者长期使用ACE抑制药后，会出现醛固酮"逃逸"现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。
临床试验
? RALES试验(随机的螺内酯评价研究)表明，对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯(spironolactone，每日用量以不超过25 mg)。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。
依普利酮
? 选择性醛固酮受体拮抗剂-依普利酮(eplerenone)，对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期报道，NYHA II～ IV 级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。
β受体阻断药治疗心衰
? 由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用β受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，就为β受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。
β受体阻断药
? 交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的
? 调节与代偿机制，在心衰早期即已出现，? 血中NE明显升高，是心衰重要的病理生理变化之一。β受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性，是治疗心衰的重要基础药。
临床试验
? 大规模临床试验证实了β受体阻断药在NYHA II~III 级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34% 以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。
β 受体阻断药治疗心衰的机制
尚未阐明，其临床效益的可能机制有：
⑴ 抑制交感神经过度兴奋：
? 防止血管收缩、改善心肌缺血；
? 防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和
致心律失常作用；
? 减慢心率，改善心脏充盈与顺应性；
? 使衰心β1 受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的
敏感性，改善心肌能量代谢；
? 防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；
β 受体阻断药治疗心衰的机制
? ⑵直接或间接抑制心衰时RAAS的激活，减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害，还能降低内皮素、TNF-α、IL- 6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程；
? ⑶ 抗心律失常作用及减少猝死的发生，并能改善心衰的预后。
那些β受体阻断药可用于心衰的治疗
? 目前，在标准治疗(利尿药+ACEI)的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受β受体阻断药的治疗，特别应合用ACE抑制药，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方面，非所有β受体阻断药都能从中获益，目前只有
? 比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛
?用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。
卡维地洛的作用
? 为一非选择性β受体阻断药，其药理作用多样，阻断β1、β2 和α1受体，但并不上调β受体，无内在拟交感活性；能拮抗α1受体所中介的外周血管收縮，抑制α1受体兴奋所致的后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的重构。
? 提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用，发挥理想的临床疗效;
卡维地洛的作用
? ⑵抗氧化作用有极强的亲脂性和强大的抗氧化
作用，能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自
由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心
肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过氧
化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子
如Cu(动脉壁受损时释放) 螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL，其IC50为7μmol/L，而其他β受体阻断药即使浓度高达300μmol/L也无此作用。
与美托洛尔、比索洛尔作用的主要区别：
卡维地洛的反激动剂活性较弱
? 根据受体激活的三元变构复合模型，可知β受体激动药与受体结合后，使受体处于激活态，只有激活态受体才被β-AR激酶磷酸化，与Gs脱偶联，使受体去敏和下调。而反激动剂(有降低基础β-AR活性的能力)如美托洛尔与受体结合后，使受体处于失活态；此态抑制β-AR激酶对受体的磷酸化，使β-AR密度上调，恢复心衰者β-AR的敏感性，而卡维地洛的这一特性较弱。
对心率的影响
? 美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率，抑制夜间褪黑素的释放，而卡维地洛对静息时的心率影响较小。
? (此与其阻断α受体后反射性兴奋交感神经可能有关)。
? 而在交感张力较高时如运动及心衰者，它
? 能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑素
? 的释放也无影响，故不良反应相对较小。
卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌，? 心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少(p=0.04), ACE活性也有降低的趋势(p=0.07)，与之相比较，对照组ACE的活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE"逃逸"现象(表现为血中ACE水平的升高)；也可进一步增强ACE抑制药对RAS上游部位的抑制作用。
利尿药
? 利尿药是心衰传统治疗药之一。
? 低、中、高效能的利尿药均可治疗
? 心衰，常与ACE抑制药和β受体阻
? 断药合用。其中托拉塞米更具特点，托拉塞米的优点
? t1/2较长，生物利用度较高为76～96%，且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制Ang II 的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 。
利尿与利水的不同意义
? 除螺内酯外均为排盐利尿药(利盐药)，即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者(Na+低渗透性)少效，甚至进
一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化
利水药
? 其原始作用是促水排泄，能留电解质而排
水。如精氨酸加压素(AVP)受体阻断剂
能留电解质而排水，此有助于机体动员过多
体液，又增加血Na+ 的渗透性，此类药物又
称利水药(aquaretics)，它可能是治疗低
血Na+ 症的有效药。
? AVP为一肽类激素，它通过激活V1a、V2 受体
? 而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力
? 及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的
? 血流动力学效应和低钠血症 。
conivaptan
? 其中口服有效的 V1a、V2 受体拮抗剂-conivaptan，对心衰患者，? 能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能，正在进行的III期临床试验将评价其对心衰的作用。
强心苷
? 目前，常用的强心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因为其正肌作用较弱，并具有多种正肌以外的作用，即对神经激素的调节作用。
强心苷的作用
? 正性肌力作用其正肌作用有三种模式
? ⑴抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+ 一过性
? 增加，继而通过Na+/Ca2+交换而使胞内钙增加，再通过
? 肌质网的Ca-ATP酶(SERCA)使较多的Ca2+贮存在肌
? 质网内，当除极时，Ca2+释放而使心收缩力增加；Na+-
? K+-ATP酶受抑后，也可通过信号转导系统激活MAPK，? 增加胞内Ca2+。
? ⑵ 通过增加与利诺丁受体(ryanodine receptor, RyR)的相互作用(增加RyR单通道活性)，增加肌质网释钙；
? ⑶通过诱导钠通道的一种滑动模式传导(slip-mode conduction，SOC)，允许Ca2+通过钠通道进入胞内，强心苷的作用
非正肌作用：心衰时，心外Na+-K+-ATP酶活性高。
? 强心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶，如恢复心衰患者窦弓压力感受器的敏感性；直接抑制交感神经、增强迷走神经的活性，自律性下降而减慢心率，改善心衰症状。地高辛抑制RAAS的作用有助于纠正利尿药增强该系统的不良作用。
小结
? 强心苷治疗心衰：较小剂量，即使未能取得血流动力学的改善，也可改善或纠正心衰时异常的神经体液作用。
? 大规模多中心的DIG组(洋地黄研究组)证实，地高辛能改善临床症状，降低再入院率，减少心衰恶化所致的病死率，但对总病死率却无影响。重新确定了强心苷在心衰治疗中的地位。迄今，强心苷仍是一类口服安全、可长期应用的治疗心衰的正肌药，其中伴房颤的心衰为其最佳适应证。......（后略) ......
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