抑癌基因PTEN 作用的分子机制研究进展 .doc
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参见附件(37KB)。
抑癌基因PTEN 作用的分子机制研究进展
auroraxiao 综述
摘要 PTEN是一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因，它可以通过多种信号传导途径以及蛋白-蛋白之间的相互影响起作用，影响细胞生长、分化、转移、粘连、增殖及细胞周期，促进凋亡，抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。本文就PTEN的研究作一综述。
关键词：PTEN 抑癌基因
1.PTEN基因
PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)[1]又名MMAC-1基因(muted in multiple advanced cancers)[2]和TEP1基因(TGF-β-regulated and epithelial cell enriched phosphatase)[3]是1997年发现的一种新的肿瘤抑制基因。一些研究发现它在各种肿瘤中的突变率分别为：胶质细胞瘤44%[4] 、28%[5] 、或27%[6]；前列腺癌43%[7]或50% [8]；子宫内膜癌34%[9]或50%[10]。PTEN在Cowden病[11]及Bannayan-zonana综合征[12]中也有突变。它对于胚胎发育是必需的。PTEN基因定位于人类染色体10q23.3，全长200kb，有9个外显子和8个内含子。PTEN的cDNA有一个长的5'端非翻译区，其表达可能是翻译性的调节，第一个外显子有4个ATG起始密码序列，真正的蛋白编码序列始于第4个ATG，在该非翻译区有CGG重复的多个序列，为甲基化提供了基础。第5个外显子编码PTEN蛋白第122~123位氨基酸，该编码序列与蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶催化中心具有同源序列HCXXGXXTS/T，表明该区域是具有双特异性磷酸酶功能。
2.PTEN蛋白，PTEN的cDNA全长1209个核甘酸，编码一个403个氨基酸的多肽链，相对分子量为47000D。免疫荧光显示PTEN蛋白定位于细胞浆中 [1][3]。PTEN 蛋白具有双特异性磷酸酶活性[13]。一种是脂质磷酸酶活性，可以将3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidykinositol-3,4,5-trisphosphate,PIP3)3三位上的磷酸基团去掉[14]。另一种是蛋白磷酸酶活性，其底物是酸性蛋白多聚体Glu4Tyr1，后者可能引起纤维粘连蛋白介导的灶性粘连激酶(FAK)磷酸化水平降低。即PTEN可能通过脂质磷酸酶的活性调节细胞生长，调节丝/苏氨酸(PKB/Akt)的功能，也可通过蛋白磷酸酶的活性调节细胞的转移及粘连。PTEN蛋白是定位于细胞浆的一种磷酸酯酶，它没有SH2结构，也没有跨膜信号。PTEN蛋白的氨基酸序列氨基端与细胞骨架蛋白tensin和神经突触泡转运相关蛋白auxilin高度同源，提示PTEN蛋白在维持细胞的结构和信号转导中起重要作用。Tensin与肌动蛋白actin结合，与细胞黏附有关。
3.PTEN参与的信号传导途径
3.1 FAK途径
PTEN的弱酪氨酸酶活性与灶性粘连激酶(FAK)和S hc参与的信号通路下调有关。FAK几乎位于所有细胞的细胞膜，是整合素介导的信号传导途径中一个至关重要的分子。整合素是一类细胞表面粘附分子家族，通过与细胞外基质作用而被激活，导致FAK的酪氨酸磷酸化水平升高，并增加了其磷酸激酶的活性。FAK再作用于其下游分子p130cas [15],使其磷酸化水平发生改变，最终导致某些关键因子磷酸化水平的改变并影响相关基因的表达，该途径主要介导细胞与细胞外基质的粘附和迁移。有研究发现PTEN的磷酸酶活性可以抑制FAK介导的转移和生长和侵袭[28]。PTEN可以通过使FAK的Tyr397去磷酸化来下调其下游p130cas(p130相关底物)的磷酸化水平，从而抑制细胞的侵袭、转移[16]。FAK 过表达可以 部分逆转PTEN对细胞侵袭、转移和生长的抑制作用。p130cas过表达可以逆转PTEN对侵袭和转移的作用，但不能逆转其对生长的作用[16]。PTEN在这一通路中的作用提示它可能通过调节细胞与细胞外基质相互作用，抑制侵袭和转移来抑制肿瘤。但也有报道说FAK可以不倚赖于PTEN而抑制侵袭[17]。国内有报道TGF-B1可诱导细胞表面α5β1整合素表达，刺激FAK的酪氨酸磷酸化水平升高，促进细胞与细胞外基质的粘附，并在蛋白水平下调PTEN，影响PTEN对该通路的作用[18]。
3.3促细胞分裂素激活的蛋白激酶途径
整合素和生长因子可以激活酶偶联受体(RTK)介导的信号传递途径。该途径可总结如下：生长因子或整合素的结合促使RTK胞质结构域的Tyr发生自我磷酸化，从而激活了RTK的Tyr激酶活性。接头蛋白(如GRB2)含有SH2和SH3结构域，它的SH2结构域结合于活化的RTK的特异P-Tyr，而SH3结合于胞质S0S蛋白。SOS蛋白具有鸟苷酸交换因子(GEF)活性，它定位于质膜内侧。RAS蛋白是一种细胞内小分子单体GTP酶，有两种特殊的构象形式：有活性的GTP结合型和无活性的GDP结合型。SOS蛋白结合于Ras·GDP，促使其释放GDP并代之以GTP，从而产生有活性的Ras·GTP。Ras·GTP结合于RAF蛋白的N端结构域，并使RAF从胞质转移到质膜内侧，以利于它的激活。RAF蛋白的C端催化结构域结合并激活MEK蛋白。MEK蛋白兼有TYR和THR激酶活性，它激活MAP激酶(MAPK)。MAPK家族至少有三个亚家族：ERK；JNK；p-38MAPKS 。活化的MAPK可以从胞质进入核，所以它的靶蛋白不仅包括蛋白激酶等胞质蛋白，还有若干核内调节基因表达的转录因子。在生长因子刺激细胞后的几分钟内，一组立即早期基因就被激活。在这一过程中，血清效应因子(SRF)和Elk-1形成的蛋白复合物十分重要，它特异结合于基因调控区的血清效应元件(SRE)。SRE序列出现于fos基因和其他立即早期基因的转录调节区。一旦活化的MAP激酶从胞质进入核，就将Elk-1磷酸化，并激活这个转录因子，促进fos基因开始转录。此外，MAP激酶还可以磷酸化JUN 蛋白，它和新合成的fos蛋白相结合，形成有活性的基因转录调节蛋白AP-1，以影响其他基因表达[19]。有研究[20]报道，PTEN基因的表达有选择的抑制MAPK通路中的ERK的活化，而对JUK途径则不受影响；PTEN基因的表达可以抑制shc的磷酸化和Ras的活动，而EGF受体的磷酸化则不受影响；通路的下游成分MEK过表达可以PTEN对细胞正常扩散的生物效应；PTEN对ras的抑制作用可以由活性ras的表达来克服。MAPK途径在细胞转化和细胞周期调控中都起着重要的作用。PTEN抑制了MAPK途径，也就是抑制了c-ras依赖的细胞生长和转化。
3.3三磷脂酰肌醇激酶途径
PTEN的主要功能是作为脂质磷酸酶调节关键信号转导通路PI3K/AKT信号通路。磷脂酰肌醇3激酶PI3K(phosphatidylinositol-3-kinase,PtdIns3-kinase)包括多个家族，其中1A型似乎主要参与从活化的受体传递生长和存活信号[21]，PI3K包含一个85KD的调节亚单位，通过SH2结构域与磷酸化的受体酪氨酸激酶相互作用。调节亚单位与受体结合后使得PI3K的110KD的催化亚单位靠近细胞膜，在这里它催化肌醇磷酸酯的D-3磷酸化，产生了PIP3。
PIP3是胰岛素、表皮生长因子等细胞生长因子在细胞中的第二信使，是一种位于细胞膜上的磷酸酶作用的脂质介质。它可以募集含有pleckstrin-同源结构域的蛋白质到浆膜上，如AKT以及可激活AKT的激酶-PIP3依赖性激酶(PDKS)。这些蛋白被募集到细胞的同一区域有利于AKT(PK被PDKS磷酸化[22]。
PKB的N末端具有PH(pleckstrin homology)同源结构域和丝苏氨酸结构域，PH结构域可以与3'磷酸酯相结合，但PKB的活化还需要有PKBα的T308和S473的磷酸化，这两个位点的磷酸化是PKB活化所必需的。而这两个点的磷酸化要靠磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1、2(PDK1和PDK2)来完成[23]。PKB活化的可能机制为(1)PIP3与PKB/Akt的PH结构域结合，使PKB/Akt转位到质膜上，从而暴露出PKB/Akt第308位上的苏氨酸位点，PDK1磷酸化此位点，PDK1不能磷酸化PKBD第473位上的丝氨酸，故推测PDK2磷酸化PKB第473位上的丝氨酸，从而活化PKB。(2)PIP3直接活化PDK1和PDK2，进而活化PKB，PKB被活化后，转位进入细胞核。
PKB是一个通过作用于多种底物而促进细胞存活的多效的酶。哺乳动物的PKB有三种活性形式，AKT1，AKT2，AKT3，其中AKT3的功能还所知甚少。AKT1似乎是鼠正常生长所必需的，但对保持葡萄糖的稳态却是非必需的，而AKT2似乎在葡萄糖的稳态维持中起主要作用[24]。AKT1和AKT2都与抑制凋亡和肿瘤生长有关[25][19]。AKT其中一底物是糖原合成激酶-3(GSK-3)，它在体外可被PKB直接磷酸化而失活，导致糖原合成的激活。研究表明，GSK的过度表达可诱导细胞凋亡。PKB的另一种底物是Caspase 9，后者包含一个与PKB一致的序列，能被PKB磷酸化，导致它的蛋白酶活性失活，Caspase家族在细胞凋亡中起着举足轻重的作用，PKB抑制了Caspase 9的活性，影响了细胞凋亡信号通路，从而有可能抑制凋亡。转录因子NF-κB也是PKB的一种重要的底物，它是Rel 家族成员，由多肽p50-p65组成二聚体。在不受外界刺激时，该二聚体与IκB形成三聚体而存在于胞质。胞外刺激可通过一个或多个信号转导途径激活PI3K，进而激活PIP3和PKB，PKB又激活IκB激酶(IKK)，IKK使NF-κB三聚体中的IκBα的N端调节区的Ser32/36发生磷酸化，随后该区赖氨酸残基与遍在蛋白结合发生遍在蛋白化，在蛋白酶小体的作用下降解。 NF-κB二聚体发生核移位[26]。
NF-κB作为一种转录因子，是参与免疫和炎症反应、生长、分化、凋亡等各种基因的重要调节者，可上调抗凋亡基因，活化细胞周期素cyclin D1。如此，PIP3/PKB信号传导途径通过NF-KB参与了凋亡、细胞增殖、细胞周期调节。免疫和炎症反应、生长、分化等多种生理病理过程。
AKT其他靶物质的研究正在进行之中，在这方面的成功会完善对PI3K-AKT信号途径的功能的认识。
PTEN可去除PIP3三位上的磷酸基团[27]，变成PIP2，逆转了PI3K的作用，从而引起其下游的一系列信号分子的变化，促进细胞凋亡，使细胞周期停滞于G1期，抑制细胞分裂增殖，诱导细胞分化,抑制肿瘤细胞生长。
PTEN亦可以通过使FAK去磷酸化来抑制PI3K的活性，从而抑制PI3K/PKB通路[28]。这说明PTEN可同时作用于PIP3和PI3K两个水平来调节PI3K/PKB信号传导通路。
3.4 PTEN蛋白和其他抑癌蛋白、原癌蛋白的相互作用。
原癌蛋白和抑癌蛋白调节细胞生长和发育能力，最近的研究[24]表明PI3K/AKT信号通路促进Mdm2的磷酸化并与其进核运动有关。在核内，Mdm2下调p53蛋白的表达。抑癌蛋白PTEN抑制AKT的活化，从而将Mdm2限制在细胞质内。Mdm2被局限在胞质内会被降解，解除了其对p53 蛋白的下调作用，从而可以促进p53的功能，提高了癌细胞对化疗的敏感性。
4.对PTEN研究的前景与展望
目前越来越多的有重要生物学作用的磷酸酶被确定，但PTEN因其在抑制恶性肿瘤方面有重要作用而成为目前人们研究的热点。在许多肿瘤中都存在着PTEN的缺失和突变。研究表明PTEN在不同肿瘤中的突变率，突变方式不同，在同种肿瘤的不同分化型，不同分化程度中也不同，而且PTEN蛋白表达水平的高低与病人的病理分级及预后有关。如前所述，PTEN通过不同的途径调节细胞的生长、分化、凋亡、转移及浸润。深入研究PTEN的结构与功能的关系，研究PTEN在不同的信号通路中的作用，研究PTEN与各种癌基因、抑癌基因、癌蛋白、抑癌蛋白之间的相互作用，有助于研究肿瘤的发病机制，可能为基因治疗及指导临床治疗提供新的思路。PTEN在正常胚胎发育过程中也起着一定作用，目前在这方面了解较少，深入研究其在这方面的作用机制，有助于我们了解生长发育的机制。......（后略) ......
抑癌基因PTEN 作用的分子机制研究进展
auroraxiao 综述
摘要 PTEN是一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因，它可以通过多种信号传导途径以及蛋白-蛋白之间的相互影响起作用，影响细胞生长、分化、转移、粘连、增殖及细胞周期，促进凋亡，抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。本文就PTEN的研究作一综述。
关键词：PTEN 抑癌基因
1.PTEN基因
PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)[1]又名MMAC-1基因(muted in multiple advanced cancers)[2]和TEP1基因(TGF-β-regulated and epithelial cell enriched phosphatase)[3]是1997年发现的一种新的肿瘤抑制基因。一些研究发现它在各种肿瘤中的突变率分别为：胶质细胞瘤44%[4] 、28%[5] 、或27%[6]；前列腺癌43%[7]或50% [8]；子宫内膜癌34%[9]或50%[10]。PTEN在Cowden病[11]及Bannayan-zonana综合征[12]中也有突变。它对于胚胎发育是必需的。PTEN基因定位于人类染色体10q23.3，全长200kb，有9个外显子和8个内含子。PTEN的cDNA有一个长的5'端非翻译区，其表达可能是翻译性的调节，第一个外显子有4个ATG起始密码序列，真正的蛋白编码序列始于第4个ATG，在该非翻译区有CGG重复的多个序列，为甲基化提供了基础。第5个外显子编码PTEN蛋白第122~123位氨基酸，该编码序列与蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶催化中心具有同源序列HCXXGXXTS/T，表明该区域是具有双特异性磷酸酶功能。
2.PTEN蛋白，PTEN的cDNA全长1209个核甘酸，编码一个403个氨基酸的多肽链，相对分子量为47000D。免疫荧光显示PTEN蛋白定位于细胞浆中 [1][3]。PTEN 蛋白具有双特异性磷酸酶活性[13]。一种是脂质磷酸酶活性，可以将3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidykinositol-3,4,5-trisphosphate,PIP3)3三位上的磷酸基团去掉[14]。另一种是蛋白磷酸酶活性，其底物是酸性蛋白多聚体Glu4Tyr1，后者可能引起纤维粘连蛋白介导的灶性粘连激酶(FAK)磷酸化水平降低。即PTEN可能通过脂质磷酸酶的活性调节细胞生长，调节丝/苏氨酸(PKB/Akt)的功能，也可通过蛋白磷酸酶的活性调节细胞的转移及粘连。PTEN蛋白是定位于细胞浆的一种磷酸酯酶，它没有SH2结构，也没有跨膜信号。PTEN蛋白的氨基酸序列氨基端与细胞骨架蛋白tensin和神经突触泡转运相关蛋白auxilin高度同源，提示PTEN蛋白在维持细胞的结构和信号转导中起重要作用。Tensin与肌动蛋白actin结合，与细胞黏附有关。
3.PTEN参与的信号传导途径
3.1 FAK途径
PTEN的弱酪氨酸酶活性与灶性粘连激酶(FAK)和S hc参与的信号通路下调有关。FAK几乎位于所有细胞的细胞膜，是整合素介导的信号传导途径中一个至关重要的分子。整合素是一类细胞表面粘附分子家族，通过与细胞外基质作用而被激活，导致FAK的酪氨酸磷酸化水平升高，并增加了其磷酸激酶的活性。FAK再作用于其下游分子p130cas [15],使其磷酸化水平发生改变，最终导致某些关键因子磷酸化水平的改变并影响相关基因的表达，该途径主要介导细胞与细胞外基质的粘附和迁移。有研究发现PTEN的磷酸酶活性可以抑制FAK介导的转移和生长和侵袭[28]。PTEN可以通过使FAK的Tyr397去磷酸化来下调其下游p130cas(p130相关底物)的磷酸化水平，从而抑制细胞的侵袭、转移[16]。FAK 过表达可以 部分逆转PTEN对细胞侵袭、转移和生长的抑制作用。p130cas过表达可以逆转PTEN对侵袭和转移的作用，但不能逆转其对生长的作用[16]。PTEN在这一通路中的作用提示它可能通过调节细胞与细胞外基质相互作用，抑制侵袭和转移来抑制肿瘤。但也有报道说FAK可以不倚赖于PTEN而抑制侵袭[17]。国内有报道TGF-B1可诱导细胞表面α5β1整合素表达，刺激FAK的酪氨酸磷酸化水平升高，促进细胞与细胞外基质的粘附，并在蛋白水平下调PTEN，影响PTEN对该通路的作用[18]。
3.3促细胞分裂素激活的蛋白激酶途径
整合素和生长因子可以激活酶偶联受体(RTK)介导的信号传递途径。该途径可总结如下：生长因子或整合素的结合促使RTK胞质结构域的Tyr发生自我磷酸化，从而激活了RTK的Tyr激酶活性。接头蛋白(如GRB2)含有SH2和SH3结构域，它的SH2结构域结合于活化的RTK的特异P-Tyr，而SH3结合于胞质S0S蛋白。SOS蛋白具有鸟苷酸交换因子(GEF)活性，它定位于质膜内侧。RAS蛋白是一种细胞内小分子单体GTP酶，有两种特殊的构象形式：有活性的GTP结合型和无活性的GDP结合型。SOS蛋白结合于Ras·GDP，促使其释放GDP并代之以GTP，从而产生有活性的Ras·GTP。Ras·GTP结合于RAF蛋白的N端结构域，并使RAF从胞质转移到质膜内侧，以利于它的激活。RAF蛋白的C端催化结构域结合并激活MEK蛋白。MEK蛋白兼有TYR和THR激酶活性，它激活MAP激酶(MAPK)。MAPK家族至少有三个亚家族：ERK；JNK；p-38MAPKS 。活化的MAPK可以从胞质进入核，所以它的靶蛋白不仅包括蛋白激酶等胞质蛋白，还有若干核内调节基因表达的转录因子。在生长因子刺激细胞后的几分钟内，一组立即早期基因就被激活。在这一过程中，血清效应因子(SRF)和Elk-1形成的蛋白复合物十分重要，它特异结合于基因调控区的血清效应元件(SRE)。SRE序列出现于fos基因和其他立即早期基因的转录调节区。一旦活化的MAP激酶从胞质进入核，就将Elk-1磷酸化，并激活这个转录因子，促进fos基因开始转录。此外，MAP激酶还可以磷酸化JUN 蛋白，它和新合成的fos蛋白相结合，形成有活性的基因转录调节蛋白AP-1，以影响其他基因表达[19]。有研究[20]报道，PTEN基因的表达有选择的抑制MAPK通路中的ERK的活化，而对JUK途径则不受影响；PTEN基因的表达可以抑制shc的磷酸化和Ras的活动，而EGF受体的磷酸化则不受影响；通路的下游成分MEK过表达可以PTEN对细胞正常扩散的生物效应；PTEN对ras的抑制作用可以由活性ras的表达来克服。MAPK途径在细胞转化和细胞周期调控中都起着重要的作用。PTEN抑制了MAPK途径，也就是抑制了c-ras依赖的细胞生长和转化。
3.3三磷脂酰肌醇激酶途径
PTEN的主要功能是作为脂质磷酸酶调节关键信号转导通路PI3K/AKT信号通路。磷脂酰肌醇3激酶PI3K(phosphatidylinositol-3-kinase,PtdIns3-kinase)包括多个家族，其中1A型似乎主要参与从活化的受体传递生长和存活信号[21]，PI3K包含一个85KD的调节亚单位，通过SH2结构域与磷酸化的受体酪氨酸激酶相互作用。调节亚单位与受体结合后使得PI3K的110KD的催化亚单位靠近细胞膜，在这里它催化肌醇磷酸酯的D-3磷酸化，产生了PIP3。
PIP3是胰岛素、表皮生长因子等细胞生长因子在细胞中的第二信使，是一种位于细胞膜上的磷酸酶作用的脂质介质。它可以募集含有pleckstrin-同源结构域的蛋白质到浆膜上，如AKT以及可激活AKT的激酶-PIP3依赖性激酶(PDKS)。这些蛋白被募集到细胞的同一区域有利于AKT(PK被PDKS磷酸化[22]。
PKB的N末端具有PH(pleckstrin homology)同源结构域和丝苏氨酸结构域，PH结构域可以与3'磷酸酯相结合，但PKB的活化还需要有PKBα的T308和S473的磷酸化，这两个位点的磷酸化是PKB活化所必需的。而这两个点的磷酸化要靠磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1、2(PDK1和PDK2)来完成[23]。PKB活化的可能机制为(1)PIP3与PKB/Akt的PH结构域结合，使PKB/Akt转位到质膜上，从而暴露出PKB/Akt第308位上的苏氨酸位点，PDK1磷酸化此位点，PDK1不能磷酸化PKBD第473位上的丝氨酸，故推测PDK2磷酸化PKB第473位上的丝氨酸，从而活化PKB。(2)PIP3直接活化PDK1和PDK2，进而活化PKB，PKB被活化后，转位进入细胞核。
PKB是一个通过作用于多种底物而促进细胞存活的多效的酶。哺乳动物的PKB有三种活性形式，AKT1，AKT2，AKT3，其中AKT3的功能还所知甚少。AKT1似乎是鼠正常生长所必需的，但对保持葡萄糖的稳态却是非必需的，而AKT2似乎在葡萄糖的稳态维持中起主要作用[24]。AKT1和AKT2都与抑制凋亡和肿瘤生长有关[25][19]。AKT其中一底物是糖原合成激酶-3(GSK-3)，它在体外可被PKB直接磷酸化而失活，导致糖原合成的激活。研究表明，GSK的过度表达可诱导细胞凋亡。PKB的另一种底物是Caspase 9，后者包含一个与PKB一致的序列，能被PKB磷酸化，导致它的蛋白酶活性失活，Caspase家族在细胞凋亡中起着举足轻重的作用，PKB抑制了Caspase 9的活性，影响了细胞凋亡信号通路，从而有可能抑制凋亡。转录因子NF-κB也是PKB的一种重要的底物，它是Rel 家族成员，由多肽p50-p65组成二聚体。在不受外界刺激时，该二聚体与IκB形成三聚体而存在于胞质。胞外刺激可通过一个或多个信号转导途径激活PI3K，进而激活PIP3和PKB，PKB又激活IκB激酶(IKK)，IKK使NF-κB三聚体中的IκBα的N端调节区的Ser32/36发生磷酸化，随后该区赖氨酸残基与遍在蛋白结合发生遍在蛋白化，在蛋白酶小体的作用下降解。 NF-κB二聚体发生核移位[26]。
NF-κB作为一种转录因子，是参与免疫和炎症反应、生长、分化、凋亡等各种基因的重要调节者，可上调抗凋亡基因，活化细胞周期素cyclin D1。如此，PIP3/PKB信号传导途径通过NF-KB参与了凋亡、细胞增殖、细胞周期调节。免疫和炎症反应、生长、分化等多种生理病理过程。
AKT其他靶物质的研究正在进行之中，在这方面的成功会完善对PI3K-AKT信号途径的功能的认识。
PTEN可去除PIP3三位上的磷酸基团[27]，变成PIP2，逆转了PI3K的作用，从而引起其下游的一系列信号分子的变化，促进细胞凋亡，使细胞周期停滞于G1期，抑制细胞分裂增殖，诱导细胞分化,抑制肿瘤细胞生长。
PTEN亦可以通过使FAK去磷酸化来抑制PI3K的活性，从而抑制PI3K/PKB通路[28]。这说明PTEN可同时作用于PIP3和PI3K两个水平来调节PI3K/PKB信号传导通路。
3.4 PTEN蛋白和其他抑癌蛋白、原癌蛋白的相互作用。
原癌蛋白和抑癌蛋白调节细胞生长和发育能力，最近的研究[24]表明PI3K/AKT信号通路促进Mdm2的磷酸化并与其进核运动有关。在核内，Mdm2下调p53蛋白的表达。抑癌蛋白PTEN抑制AKT的活化，从而将Mdm2限制在细胞质内。Mdm2被局限在胞质内会被降解，解除了其对p53 蛋白的下调作用，从而可以促进p53的功能，提高了癌细胞对化疗的敏感性。
4.对PTEN研究的前景与展望
目前越来越多的有重要生物学作用的磷酸酶被确定，但PTEN因其在抑制恶性肿瘤方面有重要作用而成为目前人们研究的热点。在许多肿瘤中都存在着PTEN的缺失和突变。研究表明PTEN在不同肿瘤中的突变率，突变方式不同，在同种肿瘤的不同分化型，不同分化程度中也不同，而且PTEN蛋白表达水平的高低与病人的病理分级及预后有关。如前所述，PTEN通过不同的途径调节细胞的生长、分化、凋亡、转移及浸润。深入研究PTEN的结构与功能的关系，研究PTEN在不同的信号通路中的作用，研究PTEN与各种癌基因、抑癌基因、癌蛋白、抑癌蛋白之间的相互作用，有助于研究肿瘤的发病机制，可能为基因治疗及指导临床治疗提供新的思路。PTEN在正常胚胎发育过程中也起着一定作用，目前在这方面了解较少，深入研究其在这方面的作用机制，有助于我们了解生长发育的机制。......（后略) ......
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