第07章 细胞分化与肿瘤 .doc
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第七章 细胞分化与肿瘤
细胞分化(cell differentiation)是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构、生理功能和生化特征的另一类型细胞的过程。例如，多细胞生物体起源于同一个充作全能细胞(totipotemcell)的受精卵。后者通过细咆分裂经桑葚胚、囊胚和原肠形成期等形成内、中、外三个胚层细胞。这些胚层细胞的分化潜能已经受到-定限制。由于细胞空间关系和微环境的变化，它们只倾向于发育为相应终末分化细胞，并连渐衍生出未来组织器官的轮廓。
体外培养系统中，某些已经分化甚至不再分裂的细胞不仅能重新分化，而且可以失去原来的结构和功能特点。这种称为"永生"细胞株的去分化(dedifferentiation)细胞很可能转化为癌细胞。
全反式维甲酸(all-transrotln OlCacid，ATRA)治疗急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)
第一节 细胞分化的调控
-转录水平的调控
基因表达的调节主要发生在转录水平，基因转录的调控涉及到基因的活化和参与基因转录调控的顺式作用元件(cis-acting elements)和反式活化因子(anti-actlvating factor)，即转录因子 (transcription factors)*
(一)基因的活化
真核细胞DNA与组蛋白和非组蛋白组成具有紧密结构的染色质，使RNA聚合酶不能和NDA接触而启动转录。因此，基因的活化首先要求待活化基因所处的染色质松解，以
保证RNA聚合酶直接结合相应的DNA链。染色质松解过程涉及到一系列相关事件。这些事件至少包括：
① 松解染色质DNA的5'和3'，产生对DNA酶I(DNase I)敏感或高敏感区域。
② 高迁移组分(HMG)等非组蛋白与染色质特定部位的结合。
③ DNA的甲基化和螺旋结构改变等。
(二)顺式作用元件
* 顺式作用元件是指那些和被转录基因在距离上比较接近，并对其转录具有调控作用的特殊DNA序列。
* 通常包括启动于和增强子等。
* 启动子结合RNA聚合酶，并决定基因转录的起始。在启动子和启动子上游近侧序列中有三种高度保守的短序列，分别称为TATA盒、CAAT盒和GC盒。
* 其中，CAAT盒和GC盒对转录的起始有较强的调节作用，能使RNA聚合酶趋近于转录起始点而有效地启动转录，而TATA盒主要调节转录起始点的选择过程。
* 真核细胞增强子是-种能增强某些启动子功能的顺式作用元件。它的作用不仅不受其序列方向的制约，而且即使处于和启动子相对较远的上游和下游都能发挥作用。
* 某些真核细胞增强于存在组织特异性
* 某些增强子在细胞的不同分化阶段针对不同基因发挥作用
(三)转录因子
* 转录因子是一类细胞核内蛋白因子。它通过识别和结合基因近端或远端的顺式作用元件，实现对基固表达的正性或负性调控。转录因子通常具有DNA结合位点、活化位点、细胞核固定位点、配体结合位点等多种结构域。
* 转录因子可划分为结构和功能相似的几类：
* 锌指结构(zinc finger)为一种能与特异的DNA序列结合的结构存在于多种调节蛋白中。
* 亮氨酸拉链(1eucine zipper)和螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix，HLH)是转录因子中蛋白和蛋白相互作用的结构域。
转录因子的种类繁多:
AP-1/Fos/Jun
1. AP-1是一种能与SV40病毒结合的转录因子
2. Fcc/Jun作为细胞癌基因产物也能结合AP-1的DNA结合位点，故Fos/Jun与AP-1属于同一转录因子家族。
3. AP-I、Fos和Jun均含有亮氨酸拉链结构域，并以此形成二聚体。
4. Fos很难形成同二聚体，它通常和Jun形成异二聚体而发挥作用。
5. AP-1/Fos/Jun转录因子家族的表达水平和细胞状态相关
细胞分化相关的转录因子
Myo D和E蛋白通过各自的HLH结构域形成异二聚体，识别并结合通常位于肌细胞分化相关基因调控区的特异DNA序列促进肌细胞的分化。
肝细胞分化相关因子
至少包括HNF1等六种转录因子。其中HNF1能结合一系列肝细胞特异基因(如白蛋白基因和转铁蛋白基因等)的启动子，井以二聚体形式发挥作用。
POU结构域蛋白
某些哺乳细胞分化相关的转录因子，如Oct-3、Pit-1等具有特殊的POU结构域。
这些蛋白以高度特异性和亲和力结合DNA
表明Oct-3主要参与细胞的低分化和高增殖状态的维持
而Pit-1主要调控唾液腺细胞的分化。
红细胞系分化相关转录因子
GATA-l是第一个鉴定的红细胞系特异的转录因子。基因敲除实验证实它属于红系分化的核心转录因子
GATA-1能檄活促红细胞生成素(EPO)受体的转录
二、转录后的调控
* 基因转录为mRNA后，mRNA的翻译过程涉及一系列事件，* 如高分子量mRNA前体分子的剪接和加工(5，端加帽，3，端加尾等)、mRNA编辑、mRNA由细胞核转运至胞浆、翻译的起始和肽链的合成、mRNA的降解和翻译后蛋白质多肽链的折叠和加工等。
* mRNA前体分子的剪接在不同的细胞以及细胞分化的不同阶段是不相同，这主要是由于调控mRNA剪接的剪接因子在不同细胞和细胞分化的不同阶段表达不尽相同的缘故。
* 某些阻遏蛋白也可能通过结合mRNA前体分子的特异位点对mRNA的剪接进行负向调控。
* 在mRNA前体上增加一些苷酸从而改变mRNA遗传信息的加工形式称为RNA编辑。RNA编辑是生物体控制翻译的-种重要方式，同时又是扩充遗传信息的一种手段。
* mRNA的转运及其与核糖体的结合也受到RNA结合蛋白的调控。
* mRNA的降解速率在调控mRNA翻译中也起着重要作用。
三、细胞微环境对分化的影响
细胞外基质
* 细胞外基质(ECM)包含由组织细胞分泌的多种成分。主要包括两大类：
* 细胞-基质粘附蛋白，如胶原纤维、弹性纤维、层粘素、纤粘素等；
* 调控细胞-基质相互作用的成分:如血栓敏感素(thrombospondin，TSP)、Tenascin和Osteonectin等。
* ECM作为细胞之间的中介物对细胞增殖和分化起着重要的调控作用
* ECM也可作为激素和生长因子的辅助因子诱导基因转录，对激素等外源性因子的信号传导具有协同效应。
* ECM还可通过与生长因子结合调控生长因子与细胞之间的相互作用，从而间接影响生长因子诱导的细胞增殖和分化。
生长和分化因子
生长和分化因子通常是一些低分子量多肽。它们可通过内分泌、旁分泌和自分泌等方式作用干较远、邻近和自生细胞 ......
第七章 细胞分化与肿瘤
细胞分化(cell differentiation)是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构、生理功能和生化特征的另一类型细胞的过程。例如，多细胞生物体起源于同一个充作全能细胞(totipotemcell)的受精卵。后者通过细咆分裂经桑葚胚、囊胚和原肠形成期等形成内、中、外三个胚层细胞。这些胚层细胞的分化潜能已经受到-定限制。由于细胞空间关系和微环境的变化，它们只倾向于发育为相应终末分化细胞，并连渐衍生出未来组织器官的轮廓。
体外培养系统中，某些已经分化甚至不再分裂的细胞不仅能重新分化，而且可以失去原来的结构和功能特点。这种称为"永生"细胞株的去分化(dedifferentiation)细胞很可能转化为癌细胞。
全反式维甲酸(all-transrotln OlCacid，ATRA)治疗急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)
第一节 细胞分化的调控
-转录水平的调控
基因表达的调节主要发生在转录水平，基因转录的调控涉及到基因的活化和参与基因转录调控的顺式作用元件(cis-acting elements)和反式活化因子(anti-actlvating factor)，即转录因子 (transcription factors)*
(一)基因的活化
真核细胞DNA与组蛋白和非组蛋白组成具有紧密结构的染色质，使RNA聚合酶不能和NDA接触而启动转录。因此，基因的活化首先要求待活化基因所处的染色质松解，以
保证RNA聚合酶直接结合相应的DNA链。染色质松解过程涉及到一系列相关事件。这些事件至少包括：
① 松解染色质DNA的5'和3'，产生对DNA酶I(DNase I)敏感或高敏感区域。
② 高迁移组分(HMG)等非组蛋白与染色质特定部位的结合。
③ DNA的甲基化和螺旋结构改变等。
(二)顺式作用元件
* 顺式作用元件是指那些和被转录基因在距离上比较接近，并对其转录具有调控作用的特殊DNA序列。
* 通常包括启动于和增强子等。
* 启动子结合RNA聚合酶，并决定基因转录的起始。在启动子和启动子上游近侧序列中有三种高度保守的短序列，分别称为TATA盒、CAAT盒和GC盒。
* 其中，CAAT盒和GC盒对转录的起始有较强的调节作用，能使RNA聚合酶趋近于转录起始点而有效地启动转录，而TATA盒主要调节转录起始点的选择过程。
* 真核细胞增强子是-种能增强某些启动子功能的顺式作用元件。它的作用不仅不受其序列方向的制约，而且即使处于和启动子相对较远的上游和下游都能发挥作用。
* 某些真核细胞增强于存在组织特异性
* 某些增强子在细胞的不同分化阶段针对不同基因发挥作用
(三)转录因子
* 转录因子是一类细胞核内蛋白因子。它通过识别和结合基因近端或远端的顺式作用元件，实现对基固表达的正性或负性调控。转录因子通常具有DNA结合位点、活化位点、细胞核固定位点、配体结合位点等多种结构域。
* 转录因子可划分为结构和功能相似的几类：
* 锌指结构(zinc finger)为一种能与特异的DNA序列结合的结构存在于多种调节蛋白中。
* 亮氨酸拉链(1eucine zipper)和螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix，HLH)是转录因子中蛋白和蛋白相互作用的结构域。
转录因子的种类繁多:
AP-1/Fos/Jun
1. AP-1是一种能与SV40病毒结合的转录因子
2. Fcc/Jun作为细胞癌基因产物也能结合AP-1的DNA结合位点，故Fos/Jun与AP-1属于同一转录因子家族。
3. AP-I、Fos和Jun均含有亮氨酸拉链结构域，并以此形成二聚体。
4. Fos很难形成同二聚体，它通常和Jun形成异二聚体而发挥作用。
5. AP-1/Fos/Jun转录因子家族的表达水平和细胞状态相关
细胞分化相关的转录因子
Myo D和E蛋白通过各自的HLH结构域形成异二聚体，识别并结合通常位于肌细胞分化相关基因调控区的特异DNA序列促进肌细胞的分化。
肝细胞分化相关因子
至少包括HNF1等六种转录因子。其中HNF1能结合一系列肝细胞特异基因(如白蛋白基因和转铁蛋白基因等)的启动子，井以二聚体形式发挥作用。
POU结构域蛋白
某些哺乳细胞分化相关的转录因子，如Oct-3、Pit-1等具有特殊的POU结构域。
这些蛋白以高度特异性和亲和力结合DNA
表明Oct-3主要参与细胞的低分化和高增殖状态的维持
而Pit-1主要调控唾液腺细胞的分化。
红细胞系分化相关转录因子
GATA-l是第一个鉴定的红细胞系特异的转录因子。基因敲除实验证实它属于红系分化的核心转录因子
GATA-1能檄活促红细胞生成素(EPO)受体的转录
二、转录后的调控
* 基因转录为mRNA后，mRNA的翻译过程涉及一系列事件，* 如高分子量mRNA前体分子的剪接和加工(5，端加帽，3，端加尾等)、mRNA编辑、mRNA由细胞核转运至胞浆、翻译的起始和肽链的合成、mRNA的降解和翻译后蛋白质多肽链的折叠和加工等。
* mRNA前体分子的剪接在不同的细胞以及细胞分化的不同阶段是不相同，这主要是由于调控mRNA剪接的剪接因子在不同细胞和细胞分化的不同阶段表达不尽相同的缘故。
* 某些阻遏蛋白也可能通过结合mRNA前体分子的特异位点对mRNA的剪接进行负向调控。
* 在mRNA前体上增加一些苷酸从而改变mRNA遗传信息的加工形式称为RNA编辑。RNA编辑是生物体控制翻译的-种重要方式，同时又是扩充遗传信息的一种手段。
* mRNA的转运及其与核糖体的结合也受到RNA结合蛋白的调控。
* mRNA的降解速率在调控mRNA翻译中也起着重要作用。
三、细胞微环境对分化的影响
细胞外基质
* 细胞外基质(ECM)包含由组织细胞分泌的多种成分。主要包括两大类：
* 细胞-基质粘附蛋白，如胶原纤维、弹性纤维、层粘素、纤粘素等；
* 调控细胞-基质相互作用的成分:如血栓敏感素(thrombospondin，TSP)、Tenascin和Osteonectin等。
* ECM作为细胞之间的中介物对细胞增殖和分化起着重要的调控作用
* ECM也可作为激素和生长因子的辅助因子诱导基因转录，对激素等外源性因子的信号传导具有协同效应。
* ECM还可通过与生长因子结合调控生长因子与细胞之间的相互作用，从而间接影响生长因子诱导的细胞增殖和分化。
生长和分化因子
生长和分化因子通常是一些低分子量多肽。它们可通过内分泌、旁分泌和自分泌等方式作用干较远、邻近和自生细胞 ......
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