先天性甲状腺功能低下症（陈崇毅）.ppt
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参见附件(350KB)。
先天性甲状腺功能低下症
congenital hypothyroidism
舟山市妇幼保健院
庄满利
是一组由于胚胎以及出生前后，甲状腺轴的发生、发育和机能代谢异常，引起生后甲状腺功能障碍，从而导致脑和体格发生广泛损害的症候群。
* 因甲状腺先天性发育不良或缺如者称原发性甲低
* 因孕母孕期缺乏碘引起并有地方性流行称地方性甲低
* 因甲状腺外原因引起者称继发性甲低
新生儿甲低筛查历史及现状
* 1971年加拿大魁北克市首先利用滤纸血斑，采用放射免疫法，测定T4，进行甲低筛查
* 1972～1974年建立滤纸血斑采用放射免疫法测定TSH，进行甲低筛查
* 1979年召开第一次国际新生儿筛查会议
* 1981年我国上海、北京等首先开展新生儿筛查
新生儿甲低筛查历史及现状
* 1990年卫生部与WHO合作，在我国北京、天津、沈阳、上海、广州、成都、济南等城市全面开展筛查
* 1996年妇婴保健法通过全国逐步开展新生儿筛查，方法学上，放疫法逐步被酶免法、化学发光法替代。
表1部分国家甲低发病率
根据我国对8大城市116万新生儿筛查结果甲低的发病率为1/5468
我国4大城市新生儿甲低筛查发病率
正常甲状腺轴发育
甲状腺轴系发育可分三个阶段：
* 胚胎发生期(胚胎前10～12周)
* 下丘脑成熟期(胚胎13周～19周)
* 甲状腺系统功能成熟期(胚胎20周～出生后4周)
甲状腺胚胎发生期(1)
* 特征性甲状腺组织形成
胚胎第3周甲状腺起始前肠上皮细胞突起
胚胎第6周定位于颈前部、发育
* 能合成碘化甲状腺素
胚胎第10周脑垂体可测出TSH
胚胎第12周能合成甲状腺素
甲状腺胚胎发生期(2)
胚胎12周后，在下丘脑可测到TRH
垂体门脉系统成熟
甲状腺胚胎发生期(3)
* 胚胎后3个月胎儿T4、FT4水平逐渐上升
* TSH相对保持不变，TSH负反馈作用调整点尚未确定
* 胚胎30周后，下丘脑-垂体-甲状腺轴建立，新生儿期甲状腺自身调节基本成熟
* 整个胎儿期，T3一直不易测定
新生儿甲状腺轴系出生前后的机能变化
足月儿:
? 出生后30分钟时TSH达峰值,然后在出生后24小时后迅速下降,至第2~3天缓慢降至正常.
? 血清总T4和FT4在出生后24~36小时达高峰,2~3周内缓慢下降.
? 血清T3生后出现二次上升峰值,出生头1~3小时,24~36小时T3第二次升高,第二次升高与T4升高吻合,2~3周后下降.
早产儿:
甲状腺系统成熟程度低于足月儿,出生后30分钟TSH反应相对低下,T4上升亦低下出生后12周内T4始终处于低水平状态.
新生儿TSH、T3、T4动态变化
不同日龄血TSH、T3、T4变化
甲状腺素的生物作用
一 .促进机体生长发育和蛋白质合成
二 .促进营养物质氧化和成熟
1.诱导ATP酶合成
2.促进肠黏膜上皮细胞吸收葡萄糖,糖原 合成增加
3.促进脂肪分解,增加组织氧化脂肪酸能力,加速胆固醇转变成胆汁酸,抑制胆固醇的生物合成
促甲状腺素的生物作用
1.刺激碘泵增强I离子的摄取
2.增强甲状腺球蛋白的合成
3.使无机盐转变成活性碘
4.增强磷酸戊糖途径,有利于过氧化氢生成
先天性甲低遗传机制
大部分甲低患儿存在甲状腺形态异常，近来发现与调控甲状腺胚胎发育的基因有关
* 甲状腺转录因子-1(Thyroid Transcription Factor-1 TTF-1)
* TTF2
* PAX-8
* 促甲状腺素受体(TSH-R)
* 编码TG、TPO的基因
* 编码转远子(Na-1、Symptorter)
先天性甲低病因和分类
一、可分散发性和地方性
* 散发性先天性甲低
(1)甲状腺缺如、发育不全、甲状腺异位
(2)孕母服用有损胎儿甲状腺的药物，或母体存在抗甲状
腺抗体
(3)甲状腺素合成障碍，多数是家族性和伴有甲状腺肿大
先天性甲低病因和分类
2.地方性先天性甲低
由于孕母饮食中缺乏碘，严重缺碘地区新生
儿出生时即有甲低症状伴甲状腺肿大
先天性甲低病因和分类
二、根据血清中TSH含量
* TSH含量增加
(1)原发性甲低：包括甲状腺缺如、发育不良、甲状腺异位和甲状腺素合成障碍。是先天性甲低的主要原因，约占90%左右。男女之比约1：2。
(2)暂时性甲低：包括孕母服用抗甲状腺药物，胎儿受X线照射和未成熟儿。
先天性甲低病因和分类
2.血清TSH含量正常
(1)下丘脑、垂体性甲减：包括垂体发育不良、中膈-视发育不良
(2)低甲状腺结合球蛋白：包括遗传性、低蛋
白血症
(3)暂时性：未成熟儿、非甲状腺疾病等
新生儿暂时性甲低原因
* 孕母或婴儿出生后接触碘化物，抑制甲状腺球蛋白碘化
* 孕母服用抗甲状腺药物
* 孕母存在抗甲状腺抗体
TSH受体阻断抗体(TSH receptor blocking antibody TRBAb)
新生儿甲减表现
? 胎动小,出生体重常>4kg身高较正常矮小20%
? 面部浮肿,皮肤粗糙
? 生理性黄疸延迟
? 便秘,脐疝
? 前囟大后囟未闭
为什么新生儿缺乏特征性症状
1.羊水中含有T4,其浓度为0.5ug%,如每天吞入羊水500ml即可维持正常的甲状腺功能.
2.母体中FT4可少量通过胎盘.
甲状腺功能低下
先天性甲低发病率1/5300~1/11000
先天性甲低不同类型大致发病率
原发性甲低1/3,750
甲状腺发育不良 1/4,850
甲状腺素合成障碍 1/29,300
暂时性甲低1/37,700
下丘脑-垂体性甲低1/10,000
甲状腺球蛋白缺乏症1/8,900
临床表现
一 .特殊面容
二 .神经系统功能障碍
三 .生长发育迟缓,身材矮小
四 .心血管功能低下
五 .消化道功能紊乱
根据症状与体征来计分，诊断先天性甲低
甲低Apgar评分
新生儿、6月以下婴儿先天性甲低临床特点与正常婴儿比较，见表
<6月婴儿先天性甲低临床特征
甲状腺功能测定
1. 血清T4和TSH测定
目前新生儿甲低筛查，均采足跟血，测定TSH，而测定T4很少，二者测定的优缺点见表。
甲状腺功能测定
表T4、TSH在先天性甲低筛查中优缺点
甲状腺功能测定
2. 甲状腺B超和放射性核素显象(99mTc 123I)
此种方法可判断甲状腺位置、大小、密度分
布和有无占位性病变。
甲状腺功能测定
3. 骨龄测定
骨龄即骨骼发育年龄，是人体成熟的重要标志。
甲状腺功能测定
胎儿、新生儿、婴儿骨龄估计
先天性甲低诊断程序见图
鉴别诊断
1. 先天性愚型
* 特殊面容
* 智力障碍、草鞋足、关节松弛
* 染色体为21三倍体
* 甲状腺功能正常
鉴别诊断
2. 软骨营养障碍
* 四肢短小，尤其上臂与股部
* 臀部后翘，腹部膨隆
* X线和干骺端向两侧膨出，髂骨翼变方，坐骨切迹小
鉴别诊断
3. 家族性甲状腺素合成和功能障碍性甲低
包括 (摄取碘缺陷；(过氧化酶缺陷；( 碘化酪氨酸偶联缺陷；(脱碘酶缺陷；(甲状腺球蛋白合成障碍和甲状腺素抵抗等。 其共同特性为有家族性， 甲状腺肿大，甲状腺功能受损较轻，可伴聋哑。
先天性甲低治疗原则
* 不论病因是甲状腺本身病变或下丘脑-垂体，一旦确诊，立即治疗。
* 甲减系先天性甲状腺发育异常或代谢异常引起，需终生治疗。
* 下丘脑-垂体性甲减，甲状腺素治疗需从小剂量开始，同时给生理需要量皮质素治疗，防止突发性肾上腺皮质功能衰竭。
先天性甲低治疗原则
4. 怀疑属于暂时性甲减，一般需正规治疗2～3年
后，再停药1个半月，复查甲状腺功能，如功
能正常，则可停药。
5. 甲状腺素是治疗甲减最有效药物。
T4新生儿 10ug/kg.d
婴 儿6-8ug/kg.d
儿 童 5ug/kg.d
先天性甲低治疗原则
干甲状腺片
年龄 剂量(mg/d)
<1月15-20
~3月20-25
~6月25-30
~1岁30-40
~3岁40-60
~6岁60-80
在临床症及TSH,T4监护下,逐渐调整剂量.
TSH值在服药后4-6周内恢复正常.
先天性甲低治疗原则
6.暂时疑似甲减,一般要治疗到2-3岁才停药复查.
7.治疗期间应注意补充维生素D,Ca,Fe,Zn.早期防治贫血,佝偻病.
8.定期专人随访,指导家长作好早期幼儿教育,开发智力.
? 确诊病例 替代治疗稳定后，第一年每3个月随访一次,第二年每6个月随访一次,一直至14岁.
? 疑似病例 连续随访2-3年,停药1-1.5个月,复查甲状腺功能.
? 智测时间 6月,1岁,3岁用Gesell发育量表~6岁学前及幼小智能表(WPPSI)~9岁儿童智能量表(WISC)
WPPSIWechsler preschool and primary scales of intelligener scales
WIS Wechsler intelligener scales for children
先天性甲低甲状腺素治疗剂量
新生儿期： 制剂一般均采用L-T4，目前国际上倾向较大剂量，尽快提高血中T4浓度，剂量每天10?g/kg，一次或二次分服。
婴儿期：每天L-T4 6～8 ?g/kg，儿童为5 ?g/kg。上述剂量治疗后必须个体化，因每位病儿反应不一，同一个体，不同时间，反应亦有差异，因此必须定期随访，观察生长发育曲线、智商、骨龄及血T3、T4、TSH变化等加以调整。
甲状腺素副反应
* 可引起兴奋、心跳可快、出汗、烦躁
* 极少数可有精神病样发作
先天性甲低预后
* 治疗时间越早，预后越佳
* <3月内治疗，74%病例智商可>90分
* 3～6月内治疗，33%病例智商可>90分
* 出生时骨龄明显延迟、T4水平接近零、甲状腺缺如和难以纠正T4血症，具有高度危险性，可能留有神经系统后遗症......（后略) ......
先天性甲状腺功能低下症
congenital hypothyroidism
舟山市妇幼保健院
庄满利
是一组由于胚胎以及出生前后，甲状腺轴的发生、发育和机能代谢异常，引起生后甲状腺功能障碍，从而导致脑和体格发生广泛损害的症候群。
* 因甲状腺先天性发育不良或缺如者称原发性甲低
* 因孕母孕期缺乏碘引起并有地方性流行称地方性甲低
* 因甲状腺外原因引起者称继发性甲低
新生儿甲低筛查历史及现状
* 1971年加拿大魁北克市首先利用滤纸血斑，采用放射免疫法，测定T4，进行甲低筛查
* 1972～1974年建立滤纸血斑采用放射免疫法测定TSH，进行甲低筛查
* 1979年召开第一次国际新生儿筛查会议
* 1981年我国上海、北京等首先开展新生儿筛查
新生儿甲低筛查历史及现状
* 1990年卫生部与WHO合作，在我国北京、天津、沈阳、上海、广州、成都、济南等城市全面开展筛查
* 1996年妇婴保健法通过全国逐步开展新生儿筛查，方法学上，放疫法逐步被酶免法、化学发光法替代。
表1部分国家甲低发病率
根据我国对8大城市116万新生儿筛查结果甲低的发病率为1/5468
我国4大城市新生儿甲低筛查发病率
正常甲状腺轴发育
甲状腺轴系发育可分三个阶段：
* 胚胎发生期(胚胎前10～12周)
* 下丘脑成熟期(胚胎13周～19周)
* 甲状腺系统功能成熟期(胚胎20周～出生后4周)
甲状腺胚胎发生期(1)
* 特征性甲状腺组织形成
胚胎第3周甲状腺起始前肠上皮细胞突起
胚胎第6周定位于颈前部、发育
* 能合成碘化甲状腺素
胚胎第10周脑垂体可测出TSH
胚胎第12周能合成甲状腺素
甲状腺胚胎发生期(2)
胚胎12周后，在下丘脑可测到TRH
垂体门脉系统成熟
甲状腺胚胎发生期(3)
* 胚胎后3个月胎儿T4、FT4水平逐渐上升
* TSH相对保持不变，TSH负反馈作用调整点尚未确定
* 胚胎30周后，下丘脑-垂体-甲状腺轴建立，新生儿期甲状腺自身调节基本成熟
* 整个胎儿期，T3一直不易测定
新生儿甲状腺轴系出生前后的机能变化
足月儿:
? 出生后30分钟时TSH达峰值,然后在出生后24小时后迅速下降,至第2~3天缓慢降至正常.
? 血清总T4和FT4在出生后24~36小时达高峰,2~3周内缓慢下降.
? 血清T3生后出现二次上升峰值,出生头1~3小时,24~36小时T3第二次升高,第二次升高与T4升高吻合,2~3周后下降.
早产儿:
甲状腺系统成熟程度低于足月儿,出生后30分钟TSH反应相对低下,T4上升亦低下出生后12周内T4始终处于低水平状态.
新生儿TSH、T3、T4动态变化
不同日龄血TSH、T3、T4变化
甲状腺素的生物作用
一 .促进机体生长发育和蛋白质合成
二 .促进营养物质氧化和成熟
1.诱导ATP酶合成
2.促进肠黏膜上皮细胞吸收葡萄糖,糖原 合成增加
3.促进脂肪分解,增加组织氧化脂肪酸能力,加速胆固醇转变成胆汁酸,抑制胆固醇的生物合成
促甲状腺素的生物作用
1.刺激碘泵增强I离子的摄取
2.增强甲状腺球蛋白的合成
3.使无机盐转变成活性碘
4.增强磷酸戊糖途径,有利于过氧化氢生成
先天性甲低遗传机制
大部分甲低患儿存在甲状腺形态异常，近来发现与调控甲状腺胚胎发育的基因有关
* 甲状腺转录因子-1(Thyroid Transcription Factor-1 TTF-1)
* TTF2
* PAX-8
* 促甲状腺素受体(TSH-R)
* 编码TG、TPO的基因
* 编码转远子(Na-1、Symptorter)
先天性甲低病因和分类
一、可分散发性和地方性
* 散发性先天性甲低
(1)甲状腺缺如、发育不全、甲状腺异位
(2)孕母服用有损胎儿甲状腺的药物，或母体存在抗甲状
腺抗体
(3)甲状腺素合成障碍，多数是家族性和伴有甲状腺肿大
先天性甲低病因和分类
2.地方性先天性甲低
由于孕母饮食中缺乏碘，严重缺碘地区新生
儿出生时即有甲低症状伴甲状腺肿大
先天性甲低病因和分类
二、根据血清中TSH含量
* TSH含量增加
(1)原发性甲低：包括甲状腺缺如、发育不良、甲状腺异位和甲状腺素合成障碍。是先天性甲低的主要原因，约占90%左右。男女之比约1：2。
(2)暂时性甲低：包括孕母服用抗甲状腺药物，胎儿受X线照射和未成熟儿。
先天性甲低病因和分类
2.血清TSH含量正常
(1)下丘脑、垂体性甲减：包括垂体发育不良、中膈-视发育不良
(2)低甲状腺结合球蛋白：包括遗传性、低蛋
白血症
(3)暂时性：未成熟儿、非甲状腺疾病等
新生儿暂时性甲低原因
* 孕母或婴儿出生后接触碘化物，抑制甲状腺球蛋白碘化
* 孕母服用抗甲状腺药物
* 孕母存在抗甲状腺抗体
TSH受体阻断抗体(TSH receptor blocking antibody TRBAb)
新生儿甲减表现
? 胎动小,出生体重常>4kg身高较正常矮小20%
? 面部浮肿,皮肤粗糙
? 生理性黄疸延迟
? 便秘,脐疝
? 前囟大后囟未闭
为什么新生儿缺乏特征性症状
1.羊水中含有T4,其浓度为0.5ug%,如每天吞入羊水500ml即可维持正常的甲状腺功能.
2.母体中FT4可少量通过胎盘.
甲状腺功能低下
先天性甲低发病率1/5300~1/11000
先天性甲低不同类型大致发病率
原发性甲低1/3,750
甲状腺发育不良 1/4,850
甲状腺素合成障碍 1/29,300
暂时性甲低1/37,700
下丘脑-垂体性甲低1/10,000
甲状腺球蛋白缺乏症1/8,900
临床表现
一 .特殊面容
二 .神经系统功能障碍
三 .生长发育迟缓,身材矮小
四 .心血管功能低下
五 .消化道功能紊乱
根据症状与体征来计分，诊断先天性甲低
甲低Apgar评分
新生儿、6月以下婴儿先天性甲低临床特点与正常婴儿比较，见表
<6月婴儿先天性甲低临床特征
甲状腺功能测定
1. 血清T4和TSH测定
目前新生儿甲低筛查，均采足跟血，测定TSH，而测定T4很少，二者测定的优缺点见表。
甲状腺功能测定
表T4、TSH在先天性甲低筛查中优缺点
甲状腺功能测定
2. 甲状腺B超和放射性核素显象(99mTc 123I)
此种方法可判断甲状腺位置、大小、密度分
布和有无占位性病变。
甲状腺功能测定
3. 骨龄测定
骨龄即骨骼发育年龄，是人体成熟的重要标志。
甲状腺功能测定
胎儿、新生儿、婴儿骨龄估计
先天性甲低诊断程序见图
鉴别诊断
1. 先天性愚型
* 特殊面容
* 智力障碍、草鞋足、关节松弛
* 染色体为21三倍体
* 甲状腺功能正常
鉴别诊断
2. 软骨营养障碍
* 四肢短小，尤其上臂与股部
* 臀部后翘，腹部膨隆
* X线和干骺端向两侧膨出，髂骨翼变方，坐骨切迹小
鉴别诊断
3. 家族性甲状腺素合成和功能障碍性甲低
包括 (摄取碘缺陷；(过氧化酶缺陷；( 碘化酪氨酸偶联缺陷；(脱碘酶缺陷；(甲状腺球蛋白合成障碍和甲状腺素抵抗等。 其共同特性为有家族性， 甲状腺肿大，甲状腺功能受损较轻，可伴聋哑。
先天性甲低治疗原则
* 不论病因是甲状腺本身病变或下丘脑-垂体，一旦确诊，立即治疗。
* 甲减系先天性甲状腺发育异常或代谢异常引起，需终生治疗。
* 下丘脑-垂体性甲减，甲状腺素治疗需从小剂量开始，同时给生理需要量皮质素治疗，防止突发性肾上腺皮质功能衰竭。
先天性甲低治疗原则
4. 怀疑属于暂时性甲减，一般需正规治疗2～3年
后，再停药1个半月，复查甲状腺功能，如功
能正常，则可停药。
5. 甲状腺素是治疗甲减最有效药物。
T4新生儿 10ug/kg.d
婴 儿6-8ug/kg.d
儿 童 5ug/kg.d
先天性甲低治疗原则
干甲状腺片
年龄 剂量(mg/d)
<1月15-20
~3月20-25
~6月25-30
~1岁30-40
~3岁40-60
~6岁60-80
在临床症及TSH,T4监护下,逐渐调整剂量.
TSH值在服药后4-6周内恢复正常.
先天性甲低治疗原则
6.暂时疑似甲减,一般要治疗到2-3岁才停药复查.
7.治疗期间应注意补充维生素D,Ca,Fe,Zn.早期防治贫血,佝偻病.
8.定期专人随访,指导家长作好早期幼儿教育,开发智力.
? 确诊病例 替代治疗稳定后，第一年每3个月随访一次,第二年每6个月随访一次,一直至14岁.
? 疑似病例 连续随访2-3年,停药1-1.5个月,复查甲状腺功能.
? 智测时间 6月,1岁,3岁用Gesell发育量表~6岁学前及幼小智能表(WPPSI)~9岁儿童智能量表(WISC)
WPPSIWechsler preschool and primary scales of intelligener scales
WIS Wechsler intelligener scales for children
先天性甲低甲状腺素治疗剂量
新生儿期： 制剂一般均采用L-T4，目前国际上倾向较大剂量，尽快提高血中T4浓度，剂量每天10?g/kg，一次或二次分服。
婴儿期：每天L-T4 6～8 ?g/kg，儿童为5 ?g/kg。上述剂量治疗后必须个体化，因每位病儿反应不一，同一个体，不同时间，反应亦有差异，因此必须定期随访，观察生长发育曲线、智商、骨龄及血T3、T4、TSH变化等加以调整。
甲状腺素副反应
* 可引起兴奋、心跳可快、出汗、烦躁
* 极少数可有精神病样发作
先天性甲低预后
* 治疗时间越早，预后越佳
* <3月内治疗，74%病例智商可>90分
* 3～6月内治疗，33%病例智商可>90分
* 出生时骨龄明显延迟、T4水平接近零、甲状腺缺如和难以纠正T4血症，具有高度危险性，可能留有神经系统后遗症......（后略) ......
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