痴呆风险因子控制.ppt
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参见附件(184KB)。
痴呆的风险因子及防治
AD的病因假说
痴呆的风险因子
不可控制的因素
年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头(脑容积和海马体积)、营养差、受教育程度低
血管性风险因子
高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形
风险因子影响AD病理变化的可能途径
血管因素的可能作用
? AD有CBF下降
? 尸检AD脑发现有多种毛细血管改变
? AD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致
? 病人脑毛细血管上的葡萄糖载体-1明显减少
? rCBF减少在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性，老年斑形成并不引起代谢下降
? SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退者，有海马区CBF下降者2年后发生AD明显高于无海马区CBF下降者
? ChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用
? Snowdon的"nun研究"证明血管因素直接加重AD的临床表现
? Gorelick(1997)认为血管因素增加AD的发病
? 40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变
? 约1/3的临床诊断AD病人病理检查为混合性痴呆
? Rotterdam研究认为AD和VD均有血管风险因子
Guo Z et al. Arch. Neurol. 1999;56:991
瑞典的Kungsholmer研究随访75岁以上人群3年，225人患痴呆，1301无痴呆。
服降压药者(n=651，84%服利尿剂)中，痴呆发生率低于未服者
无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者
服钙通道阻断剂或β阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群
未服利尿剂的痴呆者的MMSE下降速度比服用者快2倍
? Framingham研究、Honolulu-AsiaAging 研究、Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EUROSYS研究和血管性老化流行病学研究(Neurol 1999；53：1948)均表明高血压与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。
? 芬兰研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia Aging研究证明中年期的高胆固醇血症伴随有增高的痴呆或MCI的发生率。
? VLDL-R基因5'不翻译端三核苷酸重复的多态性与痴呆发生有关(Neurol 2001；56：1183)
AD的脑缺血作用
治疗的目标：
预防、稳定、对症
对症治疗：
认知治疗联合治疗重要
非认知治疗抑郁、激越、激惹、重复、幻觉、错觉、紧张、焦虑、闲逛、睡眠障碍
1、胆碱能药物
? 胆碱供体酒石酸胆碱，卵磷脂
? 乙酰基供体乙酰肉碱
? ChEItacrine，安理申，爱司能，加兰他敏等
? Ach受体激动剂M型：SNK-508，YM796，SB202026；N型：尼古丁
? 其它胆碱重吸收促进剂：MMC-231；Ach合成促进剂：nefiracetam；促胆碱释放：linopirdine
Livingston G.,Katona C.
Intl. J. Geriat. Psychiatry
总结各个双盲随机安慰剂对照研究结果(以MMSE、ADAS-Cog、CIBIC、ADL 为评估手段)，得出NNT为3-7
结论：虽价格贵，但NNT值小，有效
不足之处：
ChEI提高4%的ADAS-Cog(70分，大于3分有效)，其它改变不显著，临床相关性不强。脱离率高(30-50%)
目前各个研究入选条件排除伴有其它疾病，不代表整体老年人群情况
1/4 的病人没有Meynert 核变性
Davis(1999)报道胆碱能缺陷不发生在早期，而是在病程的相当后期才发生，故胆碱能治疗有一定的局限性
2、神经肽及其衍生物
? 血管紧张素及DDAVP(desmopressin acetate)
? 生长抑素及其衍生物
? TRH 及衍生物TRH-SR，TA-0910
? ACTH 及衍生物 ebiratide
? CCK-8及衍生物 cerulein
? 脯氨酸后位切割酶(PPCE)抑制剂ONO1603，JTP4819
3、抗炎药物吲哚美辛，COX-II抑制剂
4、神经营养因子和有关药物NGF，T588，sabeluzole,propentofylline，idebenone
5、雌激素
6、抗氧化个自由基清除维生素E，丙炔苯丙胺、银杏
7、螯合剂去铁胺
8、其它
? 5-HT 受体拮抗剂ZD-211
? 5-HT重摄取抑制剂MCI225
? 钙拮抗剂
? NMDA受体拮抗剂
? 组胺H2受体拮抗剂
? 麦角衍生物
? 长春胺
? 亮氨酸
? 4-氨吡啶
? 磷脂酰丝氨酸
? 腺苷受体拮抗剂
? GABA拮抗剂
? 他汀类(胆固醇水平影响神经元?淀粉样酞的生成)
? MAO抑制剂
? 褪黑素
? 维生素B12+泛醌+铁
? 纳洛酮
? 氯脂醒
? 益智剂(aniracetam等)
? 都可喜
痴呆治疗的未来策略
1、干预β-淀粉样蛋白的过程
阻断β-淀粉样蛋白生成或阻止Aβ1-42/43生成
γ-分泌酶抑制剂、门冬酰蛋白酶抑制剂、α-分泌酶增强剂
阻止APP的C端片段(含A β)生成
β-分泌酶抑制剂？
阻断A β聚集成APP
自由基清除和螯合剂？
加促A β降解和清除？
2、干预tau的过度磷酸化
阻断tau的过度磷酸化
糖原合成酶激酶3β抑制剂
3、其它
抑制神经元死亡
immunophilin 配体
4、免疫
动物试验已成功
5、基因治疗
加促脑变性性改变和认知功能衰退的风险因素
JS Meyer, Y-S Li, Rauch GM, Haque A
Research and Practice in Alzheimer's Disease 2000;5:27
流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是AD和VAD的风险因素。它们在老化过程中，相互作用，增加痴呆的频度和严重度。
轻微认知功能损害(MCI)和伴随的抑郁症状也是重要的风险因素。
用胆碱脂酶抑制剂治疗血管性痴呆
Yansheng Li, John S Meyer, Xu G, et al.
Intl. J. Geriat. Psychiatry2002 ;17:277
AChEI 能够改善AD病人的认知功能、神经行为学异常和日常生活能力。虽然VD病人多有记忆障碍，然而目前很少有关于应用AChEI治疗VD的报道。
我们曾经报道治疗和控制血管风险因素能改善VD病人的认知功能(Meyer JS Intl. J. Geriatr.Psychiatry 1999;14:1050)。 这里报道对10例VD病人予以AChEI治疗的开放研究的初步体会。
病人和方法
10例病人(7例长期随访和3例新诊断病人)予以安理申治疗，另38例病人作为对照。病人均符合DSM-III-R和NINDS-AIREN标准。
治疗前统计各种血管风险因素。治疗期间，每3-6月随访复查MMSE和CCSE，记录任何不良反应。
治疗剂量为10mg/日，治疗时间7-31月(平均1.3 ± 0.56年)。
表1: 10例接受和38例未接受治疗的血管性痴呆
病人的人口学特点和血管风险因子
未治疗治疗
男/女 27/115/5
年龄(岁)70.0±9.0673.3 ± 4.88
教育程度
? 高中84%100%
< 高中 16%0%
随访时间(年)3.3 (0.5-8.1)2.9 (0.6-6.2)
高血压 (%)84.2%100.0%
心脏病 (%)79.2%50.0%
高脂血症(%)57.9%50.0%
糖尿病(%)23.7%30.0%
吸烟 (%)60.5%50.0%
颈动脉狭窄(%)13.2%10.0%
TIAs (%)57.9%70.0%
中风 (%)50.0%60.0%
表2: 48例病人的亚型分型
未治疗组治疗组
多发梗死型
(大血管)11/383/10
皮质下型
(小血管)19/386/10
战略部位型2/38---
大小血管混合型5/38---
出血型1/381/10
表3: 治疗组和未治疗组病人认知功能变化的比较
未治疗组治疗组P
值
基础 MMSE21.68 ±5.1624.70 ±3.09
?MMSE/年-0.36 ±2.250.31 ±1.370.12
基础 CCSE19.32 ±6,7422.2 ± 3.12
?CCSE/年-0.44 ± 1.980.68 ± 2.07 0.07
7例病人治疗前后的每年认知功能改变的比较
________________________________________________
治疗前治疗后P值--------------------------
随访期(月)27.85±2515.7±7.45
?CCSE/年0.43±2.470.89±2.370.32
?MMSE/年0.03±3.240.11±3.230.49
________________________________________________
讨论
? VD是多因素多重致病机制导致的认知功能障碍。脑梗死部位、数目、双侧性、中风类型、风险因素、病人的特征以及伴随的AD病变都会大大地影响VD的发生和发展。
? 皮层下型VD的特征性缺陷主要是直接缺血损害额-皮层下通路和跨突触变性引起的弥散性皮层功能损害。广泛脑白质病变引起额-皮层下失联系(背外侧前额通路介导高级执行功能，眶-额通路介导情感稳定性，前扣带回环路介导动机和始动性)。
? VD病人与AD病人相比，注意、集中、工作记忆和执行功能损害突出，而近事记忆损害不及AD病人明显。
? 胆碱能损害是老年记忆障碍的主要原因，同时也是非认知性神经行为症状的原因。
? VD的记忆损害的确切机制不明。以往被忽略的研究结果显示在VD病人中，突触前胆碱能标志CAT活性减低。
? 一项多中心安理申治疗中风后痴呆研究的结果显示安理申对这些病人有效，尤其是对于伴有AD的混合性痴呆。
? 国际多中心双盲对照加兰他敏治疗VD的III期试验已经完成。
? 用AChEI治疗VD有效的机制：
1)缺血性白质病变引起前额-底节神经环路破坏，使胆碱能和5-HT能神经递质缺乏和功能障碍。
2)虽然目前临床所用的VD诊断标准被证明有效，但并不能很好地排除混合性痴呆，可能药物的有效性来自与药物对AD的作用。
3)VD具有自身恢复和病程波动的特点，必须通过大样本的对照研究才能要证明药物的有效性。
安理申治疗血管性痴呆(Donepezil307研究)
Pratt R等,54thAAN
? 随机分1219例VD病人(893可能VD,326可疑VD,NINCDS-AIREN 标准)于安理申组(603例,5mg/日和10mg/日组)和安慰剂组(616例)双盲治疗24周
? 治疗后统计分析示治疗组的ADAS-cog,MMSE,CIBIC-plus和功能评分均显著地优于安慰剂组
? 10mg/日组中,可能VD的认知功能改善比可疑VD的改善更明显
? 89%的病人伴有心血管疾病,80%以上的病人服用多种药物,安全性好.安慰剂组和5mg/日组的脱离率为11.1%,10mg/日组的脱离率为21.8%
近来的各种研究证明：排除了AD或其他疾患后，老化本身可能并不引起认知功能损害或神经元丧失
West等： Lancet 1994;344:769
Rubin等： Arch Neurol 1998;55:395
为预防和治疗AD，我们必须能够对疾病的临床前期进行诊断，即在脑部病变变得不可逆之前发挥作用。
Skoog I. New Engl J Med 2000;343:502
轻微认知功能损害
(Mild cognitive Impairment, MCI)
MCI是被广泛应用的临床概念，指老化有关的认知障碍，主要是老年人的亚临床记忆功能损害，并被认为具有高度的演变为AD的可能。
MCI是一个重要的AD风险因子，或是AD的前驱表现。
随着对症治疗的诞生，延迟疾病进展已成为可能，研究MCI的意义在于尽早发现和防治痴呆。
? 对无症状的APP、PS-1和PS-2携带者随访，在症状出现前10年即有呈线形下降的认知功能减退。......（后略) ......
痴呆的风险因子及防治
AD的病因假说
痴呆的风险因子
不可控制的因素
年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头(脑容积和海马体积)、营养差、受教育程度低
血管性风险因子
高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形
风险因子影响AD病理变化的可能途径
血管因素的可能作用
? AD有CBF下降
? 尸检AD脑发现有多种毛细血管改变
? AD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致
? 病人脑毛细血管上的葡萄糖载体-1明显减少
? rCBF减少在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性，老年斑形成并不引起代谢下降
? SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退者，有海马区CBF下降者2年后发生AD明显高于无海马区CBF下降者
? ChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用
? Snowdon的"nun研究"证明血管因素直接加重AD的临床表现
? Gorelick(1997)认为血管因素增加AD的发病
? 40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变
? 约1/3的临床诊断AD病人病理检查为混合性痴呆
? Rotterdam研究认为AD和VD均有血管风险因子
Guo Z et al. Arch. Neurol. 1999;56:991
瑞典的Kungsholmer研究随访75岁以上人群3年，225人患痴呆，1301无痴呆。
服降压药者(n=651，84%服利尿剂)中，痴呆发生率低于未服者
无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者
服钙通道阻断剂或β阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群
未服利尿剂的痴呆者的MMSE下降速度比服用者快2倍
? Framingham研究、Honolulu-AsiaAging 研究、Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EUROSYS研究和血管性老化流行病学研究(Neurol 1999；53：1948)均表明高血压与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。
? 芬兰研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia Aging研究证明中年期的高胆固醇血症伴随有增高的痴呆或MCI的发生率。
? VLDL-R基因5'不翻译端三核苷酸重复的多态性与痴呆发生有关(Neurol 2001；56：1183)
AD的脑缺血作用
治疗的目标：
预防、稳定、对症
对症治疗：
认知治疗联合治疗重要
非认知治疗抑郁、激越、激惹、重复、幻觉、错觉、紧张、焦虑、闲逛、睡眠障碍
1、胆碱能药物
? 胆碱供体酒石酸胆碱，卵磷脂
? 乙酰基供体乙酰肉碱
? ChEItacrine，安理申，爱司能，加兰他敏等
? Ach受体激动剂M型：SNK-508，YM796，SB202026；N型：尼古丁
? 其它胆碱重吸收促进剂：MMC-231；Ach合成促进剂：nefiracetam；促胆碱释放：linopirdine
Livingston G.,Katona C.
Intl. J. Geriat. Psychiatry
总结各个双盲随机安慰剂对照研究结果(以MMSE、ADAS-Cog、CIBIC、ADL 为评估手段)，得出NNT为3-7
结论：虽价格贵，但NNT值小，有效
不足之处：
ChEI提高4%的ADAS-Cog(70分，大于3分有效)，其它改变不显著，临床相关性不强。脱离率高(30-50%)
目前各个研究入选条件排除伴有其它疾病，不代表整体老年人群情况
1/4 的病人没有Meynert 核变性
Davis(1999)报道胆碱能缺陷不发生在早期，而是在病程的相当后期才发生，故胆碱能治疗有一定的局限性
2、神经肽及其衍生物
? 血管紧张素及DDAVP(desmopressin acetate)
? 生长抑素及其衍生物
? TRH 及衍生物TRH-SR，TA-0910
? ACTH 及衍生物 ebiratide
? CCK-8及衍生物 cerulein
? 脯氨酸后位切割酶(PPCE)抑制剂ONO1603，JTP4819
3、抗炎药物吲哚美辛，COX-II抑制剂
4、神经营养因子和有关药物NGF，T588，sabeluzole,propentofylline，idebenone
5、雌激素
6、抗氧化个自由基清除维生素E，丙炔苯丙胺、银杏
7、螯合剂去铁胺
8、其它
? 5-HT 受体拮抗剂ZD-211
? 5-HT重摄取抑制剂MCI225
? 钙拮抗剂
? NMDA受体拮抗剂
? 组胺H2受体拮抗剂
? 麦角衍生物
? 长春胺
? 亮氨酸
? 4-氨吡啶
? 磷脂酰丝氨酸
? 腺苷受体拮抗剂
? GABA拮抗剂
? 他汀类(胆固醇水平影响神经元?淀粉样酞的生成)
? MAO抑制剂
? 褪黑素
? 维生素B12+泛醌+铁
? 纳洛酮
? 氯脂醒
? 益智剂(aniracetam等)
? 都可喜
痴呆治疗的未来策略
1、干预β-淀粉样蛋白的过程
阻断β-淀粉样蛋白生成或阻止Aβ1-42/43生成
γ-分泌酶抑制剂、门冬酰蛋白酶抑制剂、α-分泌酶增强剂
阻止APP的C端片段(含A β)生成
β-分泌酶抑制剂？
阻断A β聚集成APP
自由基清除和螯合剂？
加促A β降解和清除？
2、干预tau的过度磷酸化
阻断tau的过度磷酸化
糖原合成酶激酶3β抑制剂
3、其它
抑制神经元死亡
immunophilin 配体
4、免疫
动物试验已成功
5、基因治疗
加促脑变性性改变和认知功能衰退的风险因素
JS Meyer, Y-S Li, Rauch GM, Haque A
Research and Practice in Alzheimer's Disease 2000;5:27
流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是AD和VAD的风险因素。它们在老化过程中，相互作用，增加痴呆的频度和严重度。
轻微认知功能损害(MCI)和伴随的抑郁症状也是重要的风险因素。
用胆碱脂酶抑制剂治疗血管性痴呆
Yansheng Li, John S Meyer, Xu G, et al.
Intl. J. Geriat. Psychiatry2002 ;17:277
AChEI 能够改善AD病人的认知功能、神经行为学异常和日常生活能力。虽然VD病人多有记忆障碍，然而目前很少有关于应用AChEI治疗VD的报道。
我们曾经报道治疗和控制血管风险因素能改善VD病人的认知功能(Meyer JS Intl. J. Geriatr.Psychiatry 1999;14:1050)。 这里报道对10例VD病人予以AChEI治疗的开放研究的初步体会。
病人和方法
10例病人(7例长期随访和3例新诊断病人)予以安理申治疗，另38例病人作为对照。病人均符合DSM-III-R和NINDS-AIREN标准。
治疗前统计各种血管风险因素。治疗期间，每3-6月随访复查MMSE和CCSE，记录任何不良反应。
治疗剂量为10mg/日，治疗时间7-31月(平均1.3 ± 0.56年)。
表1: 10例接受和38例未接受治疗的血管性痴呆
病人的人口学特点和血管风险因子
未治疗治疗
男/女 27/115/5
年龄(岁)70.0±9.0673.3 ± 4.88
教育程度
? 高中84%100%
< 高中 16%0%
随访时间(年)3.3 (0.5-8.1)2.9 (0.6-6.2)
高血压 (%)84.2%100.0%
心脏病 (%)79.2%50.0%
高脂血症(%)57.9%50.0%
糖尿病(%)23.7%30.0%
吸烟 (%)60.5%50.0%
颈动脉狭窄(%)13.2%10.0%
TIAs (%)57.9%70.0%
中风 (%)50.0%60.0%
表2: 48例病人的亚型分型
未治疗组治疗组
多发梗死型
(大血管)11/383/10
皮质下型
(小血管)19/386/10
战略部位型2/38---
大小血管混合型5/38---
出血型1/381/10
表3: 治疗组和未治疗组病人认知功能变化的比较
未治疗组治疗组P
值
基础 MMSE21.68 ±5.1624.70 ±3.09
?MMSE/年-0.36 ±2.250.31 ±1.370.12
基础 CCSE19.32 ±6,7422.2 ± 3.12
?CCSE/年-0.44 ± 1.980.68 ± 2.07 0.07
7例病人治疗前后的每年认知功能改变的比较
________________________________________________
治疗前治疗后P值--------------------------
随访期(月)27.85±2515.7±7.45
?CCSE/年0.43±2.470.89±2.370.32
?MMSE/年0.03±3.240.11±3.230.49
________________________________________________
讨论
? VD是多因素多重致病机制导致的认知功能障碍。脑梗死部位、数目、双侧性、中风类型、风险因素、病人的特征以及伴随的AD病变都会大大地影响VD的发生和发展。
? 皮层下型VD的特征性缺陷主要是直接缺血损害额-皮层下通路和跨突触变性引起的弥散性皮层功能损害。广泛脑白质病变引起额-皮层下失联系(背外侧前额通路介导高级执行功能，眶-额通路介导情感稳定性，前扣带回环路介导动机和始动性)。
? VD病人与AD病人相比，注意、集中、工作记忆和执行功能损害突出，而近事记忆损害不及AD病人明显。
? 胆碱能损害是老年记忆障碍的主要原因，同时也是非认知性神经行为症状的原因。
? VD的记忆损害的确切机制不明。以往被忽略的研究结果显示在VD病人中，突触前胆碱能标志CAT活性减低。
? 一项多中心安理申治疗中风后痴呆研究的结果显示安理申对这些病人有效，尤其是对于伴有AD的混合性痴呆。
? 国际多中心双盲对照加兰他敏治疗VD的III期试验已经完成。
? 用AChEI治疗VD有效的机制：
1)缺血性白质病变引起前额-底节神经环路破坏，使胆碱能和5-HT能神经递质缺乏和功能障碍。
2)虽然目前临床所用的VD诊断标准被证明有效，但并不能很好地排除混合性痴呆，可能药物的有效性来自与药物对AD的作用。
3)VD具有自身恢复和病程波动的特点，必须通过大样本的对照研究才能要证明药物的有效性。
安理申治疗血管性痴呆(Donepezil307研究)
Pratt R等,54thAAN
? 随机分1219例VD病人(893可能VD,326可疑VD,NINCDS-AIREN 标准)于安理申组(603例,5mg/日和10mg/日组)和安慰剂组(616例)双盲治疗24周
? 治疗后统计分析示治疗组的ADAS-cog,MMSE,CIBIC-plus和功能评分均显著地优于安慰剂组
? 10mg/日组中,可能VD的认知功能改善比可疑VD的改善更明显
? 89%的病人伴有心血管疾病,80%以上的病人服用多种药物,安全性好.安慰剂组和5mg/日组的脱离率为11.1%,10mg/日组的脱离率为21.8%
近来的各种研究证明：排除了AD或其他疾患后，老化本身可能并不引起认知功能损害或神经元丧失
West等： Lancet 1994;344:769
Rubin等： Arch Neurol 1998;55:395
为预防和治疗AD，我们必须能够对疾病的临床前期进行诊断，即在脑部病变变得不可逆之前发挥作用。
Skoog I. New Engl J Med 2000;343:502
轻微认知功能损害
(Mild cognitive Impairment, MCI)
MCI是被广泛应用的临床概念，指老化有关的认知障碍，主要是老年人的亚临床记忆功能损害，并被认为具有高度的演变为AD的可能。
MCI是一个重要的AD风险因子，或是AD的前驱表现。
随着对症治疗的诞生，延迟疾病进展已成为可能，研究MCI的意义在于尽早发现和防治痴呆。
? 对无症状的APP、PS-1和PS-2携带者随访，在症状出现前10年即有呈线形下降的认知功能减退。......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：
- 氟桂利嗪治疗血管性痴呆临床研究.pdf
- 《老年痴呆答问》.郑观成.扫描版.pdf
- 《老年期痴呆》李智杰 编著.pdf
- 《老年痴呆300问》.廉玉麟.扫描版.pdf
- 《健脑养生与老年痴呆》扫描版.pdf
- 尼莫地平治疗血管性痴呆的疗效观察.pdf
- 穴位埋线对血管性痴呆大鼠学习记忆能力和Bcl-2表达的影响.pdf
- 《明明白白看老年痴呆》.靳冰.扫描版.pdf
- 百病饮食调护丛书—老年痴呆调养与护理（扫描版）.pdf
- 《老年性痴呆》扫描版.pdf
- 百会穴埋线疗法对血管性痴呆大鼠学习记忆及SOD、NO的影响.PDF
- 穴位埋线对血管性痴呆大鼠学习记忆和长时程增强的影响.PDF
- 降低老年性痴呆的药物选择.pdf
- 盐酸甲氯芬酯联合埋线对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响.PDF
- 《老年痴呆研究》扫描版.pdf