深部真菌感染的治疗 .doc
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参见附件(49KB)。
深部真菌感染的治疗
特点
* 1.发病率高院内感染7.5%
血液科感染第4位肿瘤8%
创伤烧伤16%器官移植63%
* 2.病程发展快23%念珠菌症诊断后48h内死亡
* 3.病死率高55%～70%
* 4.临床诊断率低隐匿发病，临床表现缺乏特异性
* 5.实验室诊断率低 50%侵入性念珠菌病患者血培养阴性
真菌分类
* 真菌达10万种，与人类有关的400种。
* 1.按侵犯部位分类：
· 浅部真菌浅部真菌病
角层癣菌角层癣菌病(皮肤角质层表面)
皮肤癣菌皮肤癣菌病(角质层)
·深部真菌深部真菌病(侵袭性感染)
角层以下皮下组织、粘膜感染
系统感染呼吸系统、消化系统、中枢神经系统等
真菌分类
* 2.按致病性分类
致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、足分支菌
条件致病性真菌：念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌
真菌分类
* 3.按生长形态特性分类
(1)酵母菌类：母细胞出芽繁殖，不产生菌丝
隐球菌属
(2)酵母样菌：母细胞出芽繁殖，芽体延长假菌丝
念珠菌属
(3)双相菌属：不同条件下可生长成酵母状或菌丝体状两种形态
组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌
(4)霉菌： 菌丝型生长曲霉菌、毛霉菌
(5)细菌样菌类：放线菌、奴卡菌
常见的深部真菌病
* 念珠菌病
粘膜：口腔，呼吸道，泌尿道，阴道，消化道
侵入性：血液，心内膜，脑膜
* 曲霉菌病
呼吸道或其它器官的侵入性炎症、肉芽或坏死
系统性、致死性播散病
* 隐球菌病
呼吸系统、脑膜感染、骨和其它脏器
* 毛霉菌病
鼻、副鼻窦、呼吸系统、消化系统等
江苏省人民医院
住院病人痰培养
深部真菌感染的高危因素
1.免疫抑制性治疗
恶性肿瘤(化疗、放疗)、激素及免疫抑制剂、器官移植
美国(1998)肾移植：0-20%；肝移植：4-42%胰腺移植：6-38%；心肺移植：10-35%；小肠移植：33-53%
56%真菌感染发生在移植3M后、30%发生在1Y后
真菌感染死亡率为43%，曲菌感染的死亡率为67%
深部真菌感染的高危因素
2.免疫抑制性疾病
·中性粒细胞减少并静脉营养导管支持的病人中60%真菌感染
·AIDS真菌感染的发病率是20-25%
·DM、低体重婴儿、肾衰、血液透析、肝衰、营养不良等
瑞金医院肝衰病人真菌感染32% 死亡率68.8%
3.长期使用广谱抗生素
真菌血症主要致病因素98-100%(胃肠道菌群失调，念珠菌大量繁殖)
抗生素使用≥7天，联合使用3种或3种以上抗生素
深部真菌感染的高危因素
4.长期住ICU的危重病人
在ICU病房念珠菌是第4位常见的病原菌
5.体内留置导管念珠菌感染
中心静脉插管、人工气道、导尿管等。 破坏皮肤屏障；损伤血管内皮，增加念珠菌附着机会。营养液输入会促进念珠菌生长
深部真菌感染的高危因素
6.创伤、烧伤、腹部手术、心脏手术(人工心脏瓣膜换瓣)
腹部大手术后3周内约25%的患者发生念珠菌血症
发生念珠菌性腹膜感染的高危患者：
胃肠穿孔后24小时未知，病情不稳定，需要第2次腹腔手术
再发性胃或十二指肠穿孔之后
免疫功能受抑制或有医院获得性穿孔的患者
肝硬化、胰腺炎患者
临床表现
1.寒战、高热，中毒性休克
使用免疫抑制剂或激素，体温可以不高
意识障碍，昏睡、淡漠、谵语
2.局部表现：难以用细菌感染来解释的肺炎、脑膜炎、腹泻、肝脾肿大、血尿等。
呼吸道：干咳或粘稠胶冻状或呈丝状痰，不易咳出，可有血/咖啡色痰。(肺曲菌病咳血>50%)。呼吸困难，啰音，可有哮喘样发作。
消化道：口腔溃疡，有白膜。恶心呕吐，纳差，腹泻，肛周白斑等。
泌尿道：尿浑浊，"啤酒样"多泡沫，存放后膜状物。
影像学
真菌性肺炎：肺纹理增粗、斑片状影或棉团样密度增高、圆形结节影等。空洞呈新月状空气征(曲菌)。
CNS真菌病：点状或脓肿样低密度区，副鼻窦破坏征象(曲菌)。
肝脾：呈多发性低密度区，可在CT下穿刺活检以确诊。
实验室诊断
1.血象：中性粒细胞多增高，可见中毒颗粒。
2.真菌培养：(血，尿，便，痰，脑脊液，胸腹水，活检组织)培养时间长，易污染，需≥2次培养阳性方可确定。
3.直接镜检：口腔分泌物，尿，便，痰的新鲜标本，涂片查菌丝和孢子。注意鉴别是定植菌或病原菌。
4.其它检测方法
(1)血浆1.3-β-D葡聚糖测定：真菌细胞壁的重要成分，真菌感染患者血中浓度迅速上升，并与病情平行变化。
(2)PCR：敏感度高，特异性100%。
(3)发光剂(染色)应用。
尿，便，痰涂片中找到真菌的临床意义
* 菌丝(+)：
1.酵母类真菌(白念)繁殖过程中形成芽孢连接-假菌丝。
2.霉菌营养或繁殖菌丝，为真菌丝(如毛霉菌，曲霉菌感染)，说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以诊断为真菌感染。予抗真菌治疗。
* 菌丝(-)：
1.带菌者(真菌处于静息状态) 2.不产菌丝的真菌感染
根据临床症状、病人情况、高危因素等决定是否抗真菌治疗。
* 白色念珠菌是正常寄植菌，粪白念计数≥105 cfu/g或尿≥105 cfu/ml为致病性。
其它念珠菌，隐球菌，双相型真菌，曲霉菌，孢子菌等不属于正常菌群，阳性排除污染后即有诊断意义
诊断
确诊：(1).经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据。
(2). 2个单独(尿液或痰除外)正常无菌封闭体腔内或器官
中有感染的微生物学证据。
可疑：(1).血培养阳性。
(2).正常无菌封闭体腔内或器官 真菌培养阳性
(3).血管内导管尖 培养真菌菌落>15个
(4).按CDC定义，深部外科感染坏死真菌培养阳性
(5).更换尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性
可能：出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据(痰、尿培养)
根据临床表现对可能发生的真菌感染进行抗真菌治疗。
抗深部真菌药
两性霉素B多烯类
·与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变-真菌死亡。
·抗菌谱广，几乎对所有真菌都有较强的抗菌作用。
·适用于大多数深部真菌感染。
·但对曲菌、毛霉菌效差，葡萄牙念珠菌无效。
·不能穿透血脑屏障，可在脑室引流后做脑室内注射。
·鞘内注射有一定危险。透析不能清除此药。
首次0.1mg/kg→0.5mg~1mg/kg/d，总量1.5～3.0g。
定期查血尿常规和电解质(低钾40%)，肝肾功能。
血压下降(心肌损害、心律失常)应终止用药。
尽量选远端静脉给药(血栓性静脉炎)。
抗深部真菌药
脂质体两性霉素B
·增加对真菌细胞膜麦角固醇的亲和力，提高抗真菌活性。
·降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力，减少对人体的损伤。
·价格是普通制剂的10～14倍。
· 5mg-15mg/kg/d，总量3000-7400mg。
抗深部真菌药
抗深部真菌药
氟康唑(大扶康)
* 抑制真菌细胞主要成分麦角固醇的合成。
* 对白念珠菌、双相真菌、酵母菌及新生隐球菌最好。
* 对克柔念珠菌效果差，对曲菌无效。
* 不良反应少，肝毒性小(肝损害停用药物后可恢复)。
* 可穿透血脑屏障。
* 半衰期30小时左右，每日用药一次，80%尿中排出。
抗深部真菌药
氟康唑(大扶康)
系统性念珠菌病：400mg/d，严重800mg/d。
隐球菌性脑膜炎：始800mg/d，后400mg/d(>8周)。
器官移植，粒细胞减少预防使用，50-150mg/d。
严重感染者：与两性霉素B或氟胞嘧啶联合应用。
大剂量(>800mg/d)1997年报告已900例。1例使用长达86月。
抗深部真菌药
伊曲康唑
·口服效果差异较大，目前已有静脉制剂。
·白色念珠菌、其它念珠菌、新生隐球菌、双相型真菌、耐药克柔念珠菌、光滑念珠菌。
抗深部真菌药
威凡(伏立康唑)
·可以口服或静脉用药。
·适用于：治疗侵袭性曲霉菌病。
治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染。
主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
深部真菌感染的治疗
* 有真菌感染高危因素：应警惕深部真菌感染。
取痰、尿、血、胸水、脑脊液等标本作涂片直接镜检并做真菌培养以早期发现真菌感染、早期治疗。
* 真菌感染的诊断和病原体的检测技术十分复杂且耗时，一旦怀疑就需行经验性治疗。延迟治疗明显增加死亡率。
* 念珠菌在高危病人中发病率高。经验性应用的抗真菌药物(氟康唑)安全性相对较高。
深部真菌感染的治疗
开始经验性治疗的条件：
具备真菌感染的高危因素；临床表现；真菌寄殖证据
早期经验性治疗的适应症：
* 新的发热或持续性发热伴白细胞升高
* 除外尿路、肺、实质脏器、鼻窦、伤口等细菌感染
* 更换抗生素，疗效不佳
* 高危患者痰液、尿液中发现真菌菌丝
* 高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌
抗真菌治疗无效
1.不能覆盖的真菌。
2.出现耐药菌株。
3.药物的剂量不够。局部组织的浓度不足。
4.患者有多个致病灶或复合性感染。
5.病灶引流不通畅或病灶未清除。
6.肠源性感染未控制，肠道持续缺血未改善。
7.患者免疫功能低下。
面临的挑战
? 真菌已成为住院患者血培养分离到的最常见的致病菌之一。
? 非白色念珠菌发生率增高，耐药念珠菌出现。
? 隐球菌、曲霉菌发病率、死亡率逐年上升，罕见真菌感染出现。
? 真菌实验室诊断方法不成熟，诊断标准尚未明确。
? 对深部真菌感染的危害未能达到充分的认识。
? 真菌感染增加的速度，远远超过了我们对于诊断、治疗等复杂问题研究的速度。
真菌感染的预防
1.对易感人群的监护，合理应用抗生素、细胞毒药物、激素及必要的导管治疗。
2.工作人员自身、手、器械的清洗、消毒，住院环境的消毒和交叉感染的预防，无菌观念的强化。
3.医院内多科合作：细菌室对菌群及耐药情况的定期监测报告。药剂科对抗菌药物进展的指导等。
预防性用药
易感人群在细胞毒药物或抗生素/激素治疗期间，中心粒细胞减少及细胞/体液免疫功能低下时应预防用药，从白色念珠菌为主要致病菌考虑：首选氟康唑。
1.AIDS隐球菌性脑膜炎预防复发：200mg/d。
2.肿瘤化疗或免疫低下病人：100mg/d。
3.粒细胞减少的血液病人；骨髓移植；心或肝移植。
4.ICU危重病人。美国预防性应用比欧洲更为广泛，260例ICU患者预防性用大扶康(400mg/d)，真菌感染降低55%。......（后略) ......
深部真菌感染的治疗
特点
* 1.发病率高院内感染7.5%
血液科感染第4位肿瘤8%
创伤烧伤16%器官移植63%
* 2.病程发展快23%念珠菌症诊断后48h内死亡
* 3.病死率高55%～70%
* 4.临床诊断率低隐匿发病，临床表现缺乏特异性
* 5.实验室诊断率低 50%侵入性念珠菌病患者血培养阴性
真菌分类
* 真菌达10万种，与人类有关的400种。
* 1.按侵犯部位分类：
· 浅部真菌浅部真菌病
角层癣菌角层癣菌病(皮肤角质层表面)
皮肤癣菌皮肤癣菌病(角质层)
·深部真菌深部真菌病(侵袭性感染)
角层以下皮下组织、粘膜感染
系统感染呼吸系统、消化系统、中枢神经系统等
真菌分类
* 2.按致病性分类
致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、足分支菌
条件致病性真菌：念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌
真菌分类
* 3.按生长形态特性分类
(1)酵母菌类：母细胞出芽繁殖，不产生菌丝
隐球菌属
(2)酵母样菌：母细胞出芽繁殖，芽体延长假菌丝
念珠菌属
(3)双相菌属：不同条件下可生长成酵母状或菌丝体状两种形态
组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌
(4)霉菌： 菌丝型生长曲霉菌、毛霉菌
(5)细菌样菌类：放线菌、奴卡菌
常见的深部真菌病
* 念珠菌病
粘膜：口腔，呼吸道，泌尿道，阴道，消化道
侵入性：血液，心内膜，脑膜
* 曲霉菌病
呼吸道或其它器官的侵入性炎症、肉芽或坏死
系统性、致死性播散病
* 隐球菌病
呼吸系统、脑膜感染、骨和其它脏器
* 毛霉菌病
鼻、副鼻窦、呼吸系统、消化系统等
江苏省人民医院
住院病人痰培养
深部真菌感染的高危因素
1.免疫抑制性治疗
恶性肿瘤(化疗、放疗)、激素及免疫抑制剂、器官移植
美国(1998)肾移植：0-20%；肝移植：4-42%胰腺移植：6-38%；心肺移植：10-35%；小肠移植：33-53%
56%真菌感染发生在移植3M后、30%发生在1Y后
真菌感染死亡率为43%，曲菌感染的死亡率为67%
深部真菌感染的高危因素
2.免疫抑制性疾病
·中性粒细胞减少并静脉营养导管支持的病人中60%真菌感染
·AIDS真菌感染的发病率是20-25%
·DM、低体重婴儿、肾衰、血液透析、肝衰、营养不良等
瑞金医院肝衰病人真菌感染32% 死亡率68.8%
3.长期使用广谱抗生素
真菌血症主要致病因素98-100%(胃肠道菌群失调，念珠菌大量繁殖)
抗生素使用≥7天，联合使用3种或3种以上抗生素
深部真菌感染的高危因素
4.长期住ICU的危重病人
在ICU病房念珠菌是第4位常见的病原菌
5.体内留置导管念珠菌感染
中心静脉插管、人工气道、导尿管等。 破坏皮肤屏障；损伤血管内皮，增加念珠菌附着机会。营养液输入会促进念珠菌生长
深部真菌感染的高危因素
6.创伤、烧伤、腹部手术、心脏手术(人工心脏瓣膜换瓣)
腹部大手术后3周内约25%的患者发生念珠菌血症
发生念珠菌性腹膜感染的高危患者：
胃肠穿孔后24小时未知，病情不稳定，需要第2次腹腔手术
再发性胃或十二指肠穿孔之后
免疫功能受抑制或有医院获得性穿孔的患者
肝硬化、胰腺炎患者
临床表现
1.寒战、高热，中毒性休克
使用免疫抑制剂或激素，体温可以不高
意识障碍，昏睡、淡漠、谵语
2.局部表现：难以用细菌感染来解释的肺炎、脑膜炎、腹泻、肝脾肿大、血尿等。
呼吸道：干咳或粘稠胶冻状或呈丝状痰，不易咳出，可有血/咖啡色痰。(肺曲菌病咳血>50%)。呼吸困难，啰音，可有哮喘样发作。
消化道：口腔溃疡，有白膜。恶心呕吐，纳差，腹泻，肛周白斑等。
泌尿道：尿浑浊，"啤酒样"多泡沫，存放后膜状物。
影像学
真菌性肺炎：肺纹理增粗、斑片状影或棉团样密度增高、圆形结节影等。空洞呈新月状空气征(曲菌)。
CNS真菌病：点状或脓肿样低密度区，副鼻窦破坏征象(曲菌)。
肝脾：呈多发性低密度区，可在CT下穿刺活检以确诊。
实验室诊断
1.血象：中性粒细胞多增高，可见中毒颗粒。
2.真菌培养：(血，尿，便，痰，脑脊液，胸腹水，活检组织)培养时间长，易污染，需≥2次培养阳性方可确定。
3.直接镜检：口腔分泌物，尿，便，痰的新鲜标本，涂片查菌丝和孢子。注意鉴别是定植菌或病原菌。
4.其它检测方法
(1)血浆1.3-β-D葡聚糖测定：真菌细胞壁的重要成分，真菌感染患者血中浓度迅速上升，并与病情平行变化。
(2)PCR：敏感度高，特异性100%。
(3)发光剂(染色)应用。
尿，便，痰涂片中找到真菌的临床意义
* 菌丝(+)：
1.酵母类真菌(白念)繁殖过程中形成芽孢连接-假菌丝。
2.霉菌营养或繁殖菌丝，为真菌丝(如毛霉菌，曲霉菌感染)，说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以诊断为真菌感染。予抗真菌治疗。
* 菌丝(-)：
1.带菌者(真菌处于静息状态) 2.不产菌丝的真菌感染
根据临床症状、病人情况、高危因素等决定是否抗真菌治疗。
* 白色念珠菌是正常寄植菌，粪白念计数≥105 cfu/g或尿≥105 cfu/ml为致病性。
其它念珠菌，隐球菌，双相型真菌，曲霉菌，孢子菌等不属于正常菌群，阳性排除污染后即有诊断意义
诊断
确诊：(1).经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据。
(2). 2个单独(尿液或痰除外)正常无菌封闭体腔内或器官
中有感染的微生物学证据。
可疑：(1).血培养阳性。
(2).正常无菌封闭体腔内或器官 真菌培养阳性
(3).血管内导管尖 培养真菌菌落>15个
(4).按CDC定义，深部外科感染坏死真菌培养阳性
(5).更换尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性
可能：出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据(痰、尿培养)
根据临床表现对可能发生的真菌感染进行抗真菌治疗。
抗深部真菌药
两性霉素B多烯类
·与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变-真菌死亡。
·抗菌谱广，几乎对所有真菌都有较强的抗菌作用。
·适用于大多数深部真菌感染。
·但对曲菌、毛霉菌效差，葡萄牙念珠菌无效。
·不能穿透血脑屏障，可在脑室引流后做脑室内注射。
·鞘内注射有一定危险。透析不能清除此药。
首次0.1mg/kg→0.5mg~1mg/kg/d，总量1.5～3.0g。
定期查血尿常规和电解质(低钾40%)，肝肾功能。
血压下降(心肌损害、心律失常)应终止用药。
尽量选远端静脉给药(血栓性静脉炎)。
抗深部真菌药
脂质体两性霉素B
·增加对真菌细胞膜麦角固醇的亲和力，提高抗真菌活性。
·降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力，减少对人体的损伤。
·价格是普通制剂的10～14倍。
· 5mg-15mg/kg/d，总量3000-7400mg。
抗深部真菌药
抗深部真菌药
氟康唑(大扶康)
* 抑制真菌细胞主要成分麦角固醇的合成。
* 对白念珠菌、双相真菌、酵母菌及新生隐球菌最好。
* 对克柔念珠菌效果差，对曲菌无效。
* 不良反应少，肝毒性小(肝损害停用药物后可恢复)。
* 可穿透血脑屏障。
* 半衰期30小时左右，每日用药一次，80%尿中排出。
抗深部真菌药
氟康唑(大扶康)
系统性念珠菌病：400mg/d，严重800mg/d。
隐球菌性脑膜炎：始800mg/d，后400mg/d(>8周)。
器官移植，粒细胞减少预防使用，50-150mg/d。
严重感染者：与两性霉素B或氟胞嘧啶联合应用。
大剂量(>800mg/d)1997年报告已900例。1例使用长达86月。
抗深部真菌药
伊曲康唑
·口服效果差异较大，目前已有静脉制剂。
·白色念珠菌、其它念珠菌、新生隐球菌、双相型真菌、耐药克柔念珠菌、光滑念珠菌。
抗深部真菌药
威凡(伏立康唑)
·可以口服或静脉用药。
·适用于：治疗侵袭性曲霉菌病。
治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染。
主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
深部真菌感染的治疗
* 有真菌感染高危因素：应警惕深部真菌感染。
取痰、尿、血、胸水、脑脊液等标本作涂片直接镜检并做真菌培养以早期发现真菌感染、早期治疗。
* 真菌感染的诊断和病原体的检测技术十分复杂且耗时，一旦怀疑就需行经验性治疗。延迟治疗明显增加死亡率。
* 念珠菌在高危病人中发病率高。经验性应用的抗真菌药物(氟康唑)安全性相对较高。
深部真菌感染的治疗
开始经验性治疗的条件：
具备真菌感染的高危因素；临床表现；真菌寄殖证据
早期经验性治疗的适应症：
* 新的发热或持续性发热伴白细胞升高
* 除外尿路、肺、实质脏器、鼻窦、伤口等细菌感染
* 更换抗生素，疗效不佳
* 高危患者痰液、尿液中发现真菌菌丝
* 高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌
抗真菌治疗无效
1.不能覆盖的真菌。
2.出现耐药菌株。
3.药物的剂量不够。局部组织的浓度不足。
4.患者有多个致病灶或复合性感染。
5.病灶引流不通畅或病灶未清除。
6.肠源性感染未控制，肠道持续缺血未改善。
7.患者免疫功能低下。
面临的挑战
? 真菌已成为住院患者血培养分离到的最常见的致病菌之一。
? 非白色念珠菌发生率增高，耐药念珠菌出现。
? 隐球菌、曲霉菌发病率、死亡率逐年上升，罕见真菌感染出现。
? 真菌实验室诊断方法不成熟，诊断标准尚未明确。
? 对深部真菌感染的危害未能达到充分的认识。
? 真菌感染增加的速度，远远超过了我们对于诊断、治疗等复杂问题研究的速度。
真菌感染的预防
1.对易感人群的监护，合理应用抗生素、细胞毒药物、激素及必要的导管治疗。
2.工作人员自身、手、器械的清洗、消毒，住院环境的消毒和交叉感染的预防，无菌观念的强化。
3.医院内多科合作：细菌室对菌群及耐药情况的定期监测报告。药剂科对抗菌药物进展的指导等。
预防性用药
易感人群在细胞毒药物或抗生素/激素治疗期间，中心粒细胞减少及细胞/体液免疫功能低下时应预防用药，从白色念珠菌为主要致病菌考虑：首选氟康唑。
1.AIDS隐球菌性脑膜炎预防复发：200mg/d。
2.肿瘤化疗或免疫低下病人：100mg/d。
3.粒细胞减少的血液病人；骨髓移植；心或肝移植。
4.ICU危重病人。美国预防性应用比欧洲更为广泛，260例ICU患者预防性用大扶康(400mg/d)，真菌感染降低55%。......（后略) ......
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